2022 Fiscal Year Annual Research Report
Choresterol metabolism and HMGB1 secretion
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18K17041
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
大出 貴資 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (30804190)
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Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | HMGB1 |
Outline of Annual Research Achievements |
歯周病は口腔内の細菌量の変化や細菌叢の変化などへの炎症反応によって生じる、慢性炎症疾患である。一方で歯周病は全身疾患、例えば肥満や糖尿病などの代 謝性疾患との関連が指摘されている。High mobility group box protein-1(HMGB1)は全ての有核細胞の核内に存在する非ヒストン核蛋白質で、核内に様々な転写因子の活性を間接的に調節している。またHMGB1は細胞質や細胞膜上にも発現し、神経突起の伸長、平滑筋細胞の遊走、癌細胞の浸潤,転移などにも関連して いる。HMGB1は敗血症・感染症と密接に関連する分子であ る。HMGB1は核タンパク質であるが、感染や細胞が障害 を受けた時には細胞質に移行し、さらに細胞外に放出され て組織修復や炎症を引き起こす。歯周病においては細菌感染や障害を受けた歯肉上皮細胞などからHMGB1が放出される炎症性メディエーターとして働く。このHMGB1 放出にはオートファジーの分子装置が関与すると考えられているが、これまでに代謝性疾患とHMGB1放出との関連は明らかになっていない。細胞質に存在するHMGB1がどのようにして細胞外に放出されるのかは謎であったが、 細胞質を囲い込んだ隔離膜が閉じてオートファゴソームという閉じた空間を形成するオート ファジーの過程が細胞質に存在する分子の細胞外への放出に関与するという ”Secretory autophagy” が提唱されている。申請者はこれまでRAW264.7マウスマクロファージ細胞にコレステロール輸 阻害薬のイトラコナゾール並びにU18666Aでの刺激を行うと、細胞外へのHMGB1分泌が上昇し、コレステロール がリソソームとエンドソームに蓄積することが確認された。さらに、コレステロール阻害剤の刺激によって、細胞外にHMGB1が分泌されていることを明らかにしてきた。
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