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2019 Fiscal Year Research-status Report

Analysis of the effect of Cetuximab on fluorescence kinetics in living tongue cancer cells using the fluorescent ubiquitination-based cell cycle indicator (Fucci).

Research Project

Project/Area Number 18K17171
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

奥山 紘平  東京医科歯科大学, 歯学部附属病院, 特任助教 (30781968)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords口腔がん / Cetuximab / Fucci system / 細胞周期 / G1期 / p27 / mTOR / オートファジー
Outline of Annual Research Achievements

舌扁平上皮癌であるSAS細胞においては、セツキシマブによるEGFRの阻害は、下流のAktやMAPキナーゼ経路の活性にはあまり影響を与えないことが明らかになった。セツキシマブによるEGFRの阻害効果は明らかなので、下流のネガティブフィードバックループの切断による下流経路の再活性化が考えられた。しかし、ERK1/2のレベルを補正したリン酸化レベルの評価では、10日目でも抑制されないため、単にEGFRの下流の経路の抑制により細胞増殖が抑制されたわけではないと考えられた。本研究においても、セツキシマブの処理を始めてから5日以上経ってから抑制効果が現れることが分かっており、単なる下流経路の抑制ではないことを裏付けている。一方、ライブイメージング解析により、個々の細胞の運動軌跡の解析を行ったところ、セツキシマブ処理により細胞の運動能が顕著に低減することがわかった。さらに、タイムラプスを用いた解析から、運動能が低下した、特にコロニーの中心部にある細胞は、個々の細胞の占める面積が極小化して、細胞形態が矮小化し、極度の接触状態にあることが推察された。接触阻害状態の細胞において、Aktのリン酸化の低減や、mTORの活性の抑制が報告されていることから、セツキシマブ処理による、細胞運動の持続的抑制が、細胞集隗が大きくなるにつれてストレスレベルが上昇し、その結果、接触阻害ストレスによるAktおよびmTORの活性低下を誘導し、これらの変化が、Skp2のリン酸化の減少と、E3リガーゼの分解活性低下によるp27の発現増加をもたらすことで、細胞増殖が抑制されると考えられた。一方、mTORの活性低下は、オートファジーの誘導ももたらすことも確認した。これらは細胞増殖に対して抑制的に作用し、EGFR経路以外の遅発性のセツキシマブの抗腫瘍効果の1つであると言える。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

舌扁平上皮癌SAS細胞株において、セツキシマブによるEGFR経路の遮断以外での抗腫瘍効果が確認できた。セツキシマブの十分な作用期間の後、E3リガーゼの分解活性低下を認めていることは明らかであるため、理論上はDNA repairの低減を同時に示していることになる。従って、セツキシマブを十分長期間作用させた細胞においては、その後の放射線照射で相乗効果が得られる可能性が期待される。

Strategy for Future Research Activity

今後はセツキシマブの放射線増感効果を最大限に引き出す目的で、作用期間と放射線照射のタイミングを検討していく予定である。また、これらの成果が同細胞株のsphereでも認められるか、また、セツキシマブにはADCC活性もあることから、マウス舌癌モデルを用いたin vivoでの検証も必要となる。

Causes of Carryover

研究に使用した金額のうち、少額次年度繰り越しとなった。これは次年度の研究費用(試料・資材・器機の購入)、学会発表にかかる参加費・旅費、論文投稿にかかる諸経費(英文校正、投稿料、別刷り等)に充てる予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] 人工透析患者に生じたセフトリアキソン関連脳症の1例2020

    • Author(s)
      奥山紘平, 柳本惣市, 鳴瀬智史, 梅田正博
    • Journal Title

      日本口腔診断学会雑誌

      Volume: 33 Pages: 43, 46

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 下顎前歯部に発生した腺性歯原性嚢胞の1例2020

    • Author(s)
      古川浩平, 鳴瀬智史, 奥山紘平, 柳本惣市, 片瀬直樹, 梅田正博
    • Journal Title

      日本口腔診断学会雑誌

      Volume: 33 Pages: 61, 65

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical Significance of the G8 Screening Tool in Elderly Patients With Oral Squamous Cell Carcinoma2020

    • Author(s)
      Yamada SI, Hasegawa T, Okuyama K, Yamakawa N, Okura M, Hashidume M, Yanamoto S, Akashi M, Kirita T, Umeda M, Kurita H.
    • Journal Title

      Clin Oral Investig

      Volume: 24 Pages: 1953, 1961

    • DOI

      10.1007/s00784-019-03056-y

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CD44 Variant 6 Expression and Tumor Budding in the Medullary Invasion Front of Mandibular Gingival Squamous Cell Carcinoma Are Predictive Factors for Cervical Lymph Node Metastasis.2019

    • Author(s)
      Okuyama K, Fukushima H, Naruse T, Yanamoto S, Tsuchihashi H, Umeda M.
    • Journal Title

      Pathol Oncol Res

      Volume: 25 Pages: 603, 609

    • DOI

      10.1007/s12253-018-0529-y.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Oral surgery in patients with antiphospholipid syndrome.2019

    • Author(s)
      Okuyama K, Naruse T, Yutori H, Yanamoto S, Umeda M.
    • Journal Title

      J Oral Sci

      Volume: 61 Pages: 386, 390

    • DOI

      10.2334/josnusd.18-0164.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical significance of periosteal reaction as a predictive factor for treatment outcome of medication-related osteonecrosis of the jaw.2019

    • Author(s)
      Kojima Y, Kawaoka Y, Sawada S, Hayashida S, Okuyama K, Yutori H, Kawakita A, Ishida S, Soutome S, Yanamoto S, Umeda M, Iwai H.
    • Journal Title

      J Bone Miner Metab

      Volume: 37 Pages: 913, 919

    • DOI

      10.1007/s00774-019-00994-1.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 成人発症型スティル病患者の上顎に発生した薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)の1例2019

    • Author(s)
      奥山紘平, 柳本惣市, 鳴瀬智史, 梅田正博
    • Journal Title

      日本有病者歯科医療学会雑誌

      Volume: 28 Pages: 154, 159

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] AYA世代口腔がん患者における臨床的検討2019

    • Author(s)
      奥山紘平, 柳本惣市, 鳴瀬智史, 柚鳥宏和, 石田 優, 梅田正博
    • Organizer
      第43回 (一社) 日本頭頸部癌学会
  • [Presentation] Diffuse larage B-cell lymphoma with initial presentation in the upper and lower jaws.2019

    • Author(s)
      Michi Y, Harada H, Hirai H, Mochizuki Y, Kuroshima T, Shimamoto H, Tomioka H. Okuyama K, Kugimoto T, Ohsako T, Kayamori K
    • Organizer
      7th world congress of the international academy of oral oncology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] AYA世代口腔扁平上皮癌患者における臨床的検討2019

    • Author(s)
      奥山紘平, 道 泰之, 富岡寛文, 島本裕彰, 黒嶋雄志, 柴田恵里, 柳本惣市, 梅田正博, 依田哲也, 原田浩之
    • Organizer
      第64回 (公社) 日本口腔外科学会総会・学術大会
  • [Presentation] 下顎歯肉癌に合併した類天疱瘡の1例2019

    • Author(s)
      上杉篤史, 津島文彦, 奥山紘平, 佐藤百合子, 富岡寛文, 道 泰之, 原田浩之
    • Organizer
      第208回 日本口腔外科学会関東支部学術集会
  • [Remarks] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科顎口腔外科学分野ホームページ内 研究発表

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/dept/dentistry/osur/conference/index.html

  • [Remarks] 長崎大学病院臨床研究センター内「臨床研究に関する情報公開(オプトアウト)」

    • URL

      http://www.mh.nagasaki-u.ac.jp/research/rinsho/patients/open_oraloncol.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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