Elucidation of occurrence mechanism of common complications of various EGFR molecular target drugs and development of therapeutic drug for alleviation.

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K17191
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 小池 一幸 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10618060)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: EGFR分子標的治療薬 / ゲフィチニブ / エルロチニブ / セツキシマブ / パニツムマブ / 皮膚障害 / 心障害

Outline of Annual Research Achievements

癌に対して、現在4種類（ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ）のEGFRに対する分子標的治療薬が用いられ、その有効性が高く評価されている。一方、皮膚症状、心障害などが高頻度に起こり、治療の妨げとなっている。副作用を抑制できれば他の抗癌剤よりも、はるかに良好な予後（生存期間の延長、社会復帰など）が得られるものと考えられるが、一般には、正常上皮にも豊富に存在するEGFRを分子標的とするため、これらの障害が起こることは当然であり、現在まで、抗腫瘍効果を維持したまま副作用を抑制する治療法はあり得ないと考えられてきた。 本研究では、この一般的見解を根底から覆し、皮膚症状や心毒性を抑制し、なおかつ抗腫瘍効果は維持あるいは増強する治療法（治療薬）の開発を目的とし、以下の成果を上げた。
１）遺伝子パスウェイ解析ソフトを用いて、EGFR分子標的治療薬の抗腫瘍効果を発現する遺伝子カスケード、合併症を発症する皮膚障害カスケード、心障害カスケードを同定した。２）扁平上皮癌細胞培養系、皮膚上皮細胞培養系、ヒト胎児腎細胞培養系を用いて、同定した抗腫瘍効果カスケード、皮膚障害カスケード、心毒性カスケードを候補遺伝子が担っていることを確認した。３）抗腫瘍効果を減弱せずに各合併症を引き起こさない遺伝子パスウェイの分岐点が存在することを明らかにした。４）その分岐点の下流で、皮膚障害カスケードのみ、心障害カスケードのみを阻害する候補薬剤を同定した５）候補薬剤に関して各分子標的治療薬の皮膚障害カスケード、心障害カスケードを抑制し、かつMTS assayにて抗腫瘍効果を減弱しないことを、抗腫瘍効果を担っている遺伝子カスケードの発現状態により検証した。６）ヒト胎児腎細胞に各分子標的治療薬及び候補薬剤を作用させ、細胞内、細胞外のマグネシウム定量を行い心障害の抑制が示唆されたことを確認した。