2018 Fiscal Year Research-status Report
The roles of R-loop structure in DNA damage signaling and genome
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18K18191
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
安原 崇哲 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (90757056)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | R-loop構造 / DNA二重鎖切断 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、（１）ヒト細胞においてDNA二重鎖切断後に、生じるR-loop構造の調節メカニズム、（２）R-loop構造の形成メカニズム、（３）R-loop構造を認識し、適切に処理するための分子メカニズム、（４）転写複合体およびR-loop構造がゲノム安定性に与える影響、について着目して研究を実施する。
今年度は、2光子共焦点レーザー顕微鏡を用いて、特にS/G2期におけるDNA二重鎖切断修復とR-loop構造の関係について検討した。その結果、ヒト細胞においてDNA二重鎖切断発生後のごく初期の時間帯において、DNA二重鎖切断の近傍でR-loop構造の形成が見られること、さらにこれらのR-loop構造はRad52とXPGによって認識・解消されることが判明した。さらに、R-loop構造の形成・解消を起点として、相同組換え修復（転写共役型相同組換え修復、Transcription Associated Homologous Recombination Repair; TA-HRR）が開始され、転写活性化領域におけるDNA二重鎖切断は正確に修復されることが明らかとなった。転写共役型相同組換え修復を阻害すると、ゲノム異常の発生が顕著に増加したことから、これらの機構がゲノム安定性の維持に大きく寄与することが示された。これらの結果から、R-loop構造とDNA二重鎖切断応答の協同によるゲノム安定性維持機構について新たな分子モデルを提唱する論文を出版した。また、これらの研究結果を日本国内の学会および米国で開かれた学会において発表し、今後の課題についてフィードバックを得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度はプロジェクトが大きく進展し、出版した論文が国際的に高く評価されたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、（１）ヒト細胞においてDNA二重鎖切断後に、生じるR-loop構造の調節メカニズム、の課題について、2光子共焦点レーザー顕微鏡を用いて、DNA二重鎖切断後のR-loop構造の形成に関与する因子をスクリーニングする。また、このスクリーニングによって発見された分子について、DNA損傷修復経路における役割を検討する。また、（４）転写複合体およびR-loop構造がゲノム安定性に与える影響、の課題について、DNA二重鎖切断後のゲノム安定性に関して新たな解析系を確立し、転写およびR-loop構造とDNA二重鎖切断修復機構の関係性について検討する。
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| Causes of Carryover |
2光子共焦点顕微鏡の装置使用料と人件費について、他の資金による支出の目途が立ったため。次年度使用額は、消耗品の購入に充てる予定である。
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[Journal Article] Base excision repair regulates PD-L1 expression in cancer cells2019
Author(s)
Permata, MBT, Hagiwara, Y., Sato, H., Yasuhara, T., Oike, T., Gondhowiardjo, S., Held, KD, Nakano, T., and Shibata, A.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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