2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of self-degradable lipid like material based on intraparticle reaction
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18K18377
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
田中 浩揮 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (60801743)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | mRNA送達 / 炎症性疾患 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ナノ粒子内で特異的に誘起される分解反応を新原理として提唱し、ナノ粒子に対して細胞内環境応答的な崩壊性を付与することで、核酸を細胞内へ送達する技術の開発を進めてきた。搭載する核酸としては、DNAと比較して非分裂細胞にもタンパク質を導入出来、変異原性などのリスクを持たないmRNAに着目した。世界最高水準の効率と安全性を兼ね備えたmRNAベクターの開発を目指した。R2年度の計画は『炎症性疾患への適用』であった。昨年度までに開発した、粒子内ナノ空間という高度に濃縮的な環境でのみ特異的に切断されるリンカー構造（フェニルエステル）を利用した新規化合物ssPalmO-Phenyl-P4C2（SS-OP）に関して、生体直接投与型遺伝子編集への応用やラットでの毒性といったデータを拡充し、学術論文として発表した。また、炎症性疾患の治療においては、潰瘍性大腸炎のモデルであるDSS腸炎に対して治療効果を行った。これを実施するため、任意の化学修飾mRNAをインビトロで合成するための方法論を導入し、実際に全身投与時における炎症性サイトカインの産生を抑えたmRNAの作成が完了した。当初は細胞傷害性の原因となるT細胞の働きを阻害するためにPD-L1をmRNAとして導入したが、治療効果は得られなかった。次いで、大腸炎に関わる因子を複数導入した。その結果、免疫抑制作用を持つIL-10の導入した際、大腸炎の抑制効果が見られた。また、大腸機能を制御するタンパク質を導入した場合においても、一定の効果が見られた。これらの結果から、本研究では当初目的であった材料開発、並びに炎症性疾患治療の双方を達成することができたと考えられる。
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[Journal Article] Self-degradable Lipid-like Materials based on "Hydrolysis accelerated by the intraParticle Enrichment of Reactant (HyPER)" for Messenger RNA Delivery2020
Author(s)
Tanaka H, Takahashi T, Konishi M, Takata N, Gomi M, Shirane D, Miyama R, Hagiwara S, Yamasaki Y, Sakurai Y, Ueda K, Higashi K, Moribe K, Shinsho E, Nishida R, Fukuzawa K, Yonemochi E, Okuwaki K, Mochizuki Y, Nakai Y, Tange K, Yoshioka H, Tamagawa S, Akita H
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Journal Title
Advanced Functional Materials
Volume: 30
Pages: 1910575
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Vitamin E Scaffolds of pH-Responsive Lipid Nanoparticles as DNA Vaccines in Cancer and Protozoan Infection2020
Author(s)
Maeta M, Miura N, Tanaka H, Nakamura T, Kawanishi R, Nishikawa Y, Asano K, Tanaka M, Tamagawa S, Nakai Y, Tange K, Yoshioka H, Harashima H, Akita H
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Journal Title
Molecular Pharmaceutics
Volume: 17
Pages: 1237-1247
DOI
Peer Reviewed
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