2019 Fiscal Year Research-status Report

Development of an Innovative Photo-responsive Drug-Binding Balloon and Application to the Treatment of Coronary Artery Disease

Research Project

Project/Area Number	18K18382
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	赤木友紀東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 講師 (40782751)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	バイオマテリアル / 光機能性 / 薬剤溶出バルーン / 局所的薬剤送達システム
Outline of Annual Research Achievements	2018年度は、光応答性薬剤担持型バルーンのコンセプトを証明することを目的とし、医療用バルーンと同素材であるラテックス粒子に対して光開裂基(PC)を導入した後、モデル薬剤として蛍光分子であるCy5を結合させたCy5-PC-Latexを作成し、光応答性についての評価を行った。 2019年度は、より詳細なリリース挙動を検討するために、作成したCy5-PC-Latexに対して、光開裂を促すレーザーの強度および時間依存性について調べた。任意の強度および時間、光照射した後、粒子表面に残存するCy5の蛍光強度をフローサイトメトリーで評価した。その結果、両者に相関が確認されたことから、使用環境に応じてリリース挙動をコントロール可能であることが示唆された。さらに、Cy5-PC-latexの血液適合性向上を目指し、高分子の導入を試みた。血液適合性高分子であるポリエチレングリコール（PEG）を選択し、様々な分子量(2k, 5k, 10k g/mol)および導入量からなるCy5-PC-latex-PEGMwを調整し、マウスより回収した血液と接触させ、任意の時間における吸着量を評価した。その結果、PEG化により表面への血中タンパク質の吸着の減少が確認された。一方で、薬剤担持量と血液適合性のいずれも高い効果を担保した最適なPEG化条件を決定するためには、更なる検討が必要とされる。上記のラテックス粒子を用いた検討に加え、医療用バルーン表面へのCy5-PCの導入および機能評価を行なった。蛍光観察の結果から、表面修飾への導入に成功し、光照射によるリリースが確認された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度は、光応答性薬剤担持型ラテックス粒子を用いた定量的な評価、血液適合性向上のための高分子の導入、医療用バルーン表面への機能性付与に関する実験を予定通りに実施した。その結果、光照射時のレーザー強度および時間によって薬剤のリリース挙動を制御可能であること、PEGを任意の割合でLatex表面に導入可能であり、PEGの導入により血中タンパク質の吸着を抑制できることが示唆された。さらに、実際に臨床で用いられている医療用バルーン表層に光開裂基(PC)を介してモデル薬剤であるCy5を結合でき、光照射によってリリースを促すことが可能であることを確認できたことから、概ね順調に進展していると考えている。
Strategy for Future Research Activity	今後は、薬剤の担持量と高分子量の最適条件の決定、医療バルーン表面へのCy-PC修飾量の定量的評価に関する更なる実験を行う。さらに、Cy5-PC-Balloon内に光源を導入し、ラットの心筋梗塞モデルにバルーンを挿入後、(i) 血流中でCy5が剥脱しないこと、 (ii) 狭窄部位にてバルーンを拡張し、光照射後に狭窄部位にCy5由来の蛍光が確認されることをin vivo蛍光イメージングシステムを用いて評価する。コントロールとして、Cy5-Balloonに加えて、市販の薬剤コーティングバルーンにCy5を塗布したバルーンを用い、一連の処置(バルーンの挿入・拡張・薬剤リリース)を行い、申請者の提案する光応答性薬剤担持型バルーンが、既存技術と比べ「血流中で安定にCy5を保持可能・光照射によりCy5リリースをリモートコントロール可能・短時間で応答(リリース)可能」であることを確認する。
Causes of Carryover	次年度使用額が生じた理由は主に2つある。一つ目は、論文のための追加実験である。申請課題の成果について、現在論文投稿を行う段階にある。しかしながら、補足データのための追加実験を指摘されており、次年度に実験を行う必要がある。二つ目は、申請者の提案する薬剤担持型バルーンはin vivo実験まで展開することを予定しており準備を進めているものの、当初予定していたより期間を要するためである。以上の理由から、期間の延長を申請するに至った。