Exploration of biomarkers predicting onset of postoperative delirium following surgical cancer resection

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K18468
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 貞廣 良一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, がん専門修練医 (70571644)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 一教 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (60270675)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Keywords: 術後せん妄 / バイオマーカー / 炎症性サイトカイン / 末梢血ドパミン / データベース作成

Outline of Annual Research Achievements

超高齢社会において、入院高齢者の半数が陥る「せん妄」は普遍的ながら重篤な疾患であり、消失後にも死亡率上昇、自立性低下及び認知機能低下を続発的に生じることが明らかとなり、世界的に関心が高まっている。またせん妄はがん医療及び緩和ケアにおける克服すべき重要課題の一つであり、超高齢社会に呼応し適応が拡大する健常高齢者の手術成績や、Quality of Lifeの維持に深刻な影響を及ぼしている。しかし、その生物学的機序は未解明のままであり、未だ確立された予防及び治療方法がない。術後せん妄発症の最も有望な仮説として、白血球から過剰放出された炎症性サイトカインがBlood Brain Barrierを超えて中枢神経へ移行し、マイクログリアを介した神経炎症がせん妄を起こす病理が報告されている。しかし、白血球から炎症性サイトカインを過剰放出させる機序や、どのサイトカインがせん妄を惹起するか明らかでない。一方で末梢血中のドパミンは末梢血単核球の炎症性サイトカイン分泌を促進する役割や、精神疾患との関連が報じられている。更にドパミン拮抗薬によりせん妄発症を50%程度予防できることから、ドパミンのせん妄発症への関与が示唆される。以上から本研究は末梢血単核球で過剰生成されたドパミンを介して、炎症性サイトカイン過剰分泌が術後せん妄を惹起するとの仮説下に、術後早期（潜伏期）にせん妄発症を予測するバイオマーカーを探索する。同時に術後せん妄のデータベースを作成することで、継続的なせん妄予防研究の基盤を作る。初年度（2018年度）は、今後の研究基盤となる高侵襲外科的がん切除後のせん妄に関する試料と情報の蓄積を行い、その一部で代表的な炎症性サイトカインのInterleukin-6とせん妄の関連について解析を行った。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究は頭頚部・食道・肝胆膵がんの6時間を超える手術を予定する患者を対象に、手術直前・直後・術後1日目朝・4-7日目朝に、診療採血に追加して血液検体を採取する。手術せん妄発症の有無と重症度及び表現型をDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5とDelirium Rating Scale-Revised-98を用いてそれぞれ術後5日間評価する。また炎症と関連する臨床検査結果や、バイタルサインを、チャールソン併存疾患指数や米国麻酔学会術前状態分類、使用薬剤などの臨床情報と合わせて記録する。加齢はせん妄のリスクだが、脳が健常な若年者にせん妄が起こる機序を解析することで重要な知見が得られる可能性があり、年齢を高齢者に限定しない。2018年度は284名に説明を行い、そのうち252名から同意を得て、情報と試料の集積を実施し、219名のせん妄評価を完遂し、そのうち70名（32.0％）にせん妄の発症を確認しており、研究の基盤となる充分なサンプルサイズでの術後せん妄データベースを作成した。また術後せん妄発症との関連について、炎症性サイトカインと術後せん妄の発症を検討したところ、Interleukin-6(IL-6)は、手術直後でも、その後に術後せん妄を発症する群で高い値を示していた。また、IL-6の濃度とせん妄の重症度が正の相関を示していた。

Strategy for Future Research Activity

2018年度には研究基盤となる高侵襲外科的がん切除後のせん妄に関する試料と情報の蓄積が出来たが、従来のせん妄の評価は評価者の主観が影響することが免れない。そこで、より質の高い手法で術後せん妄発症メカニズムの解析を行うため、2019年度は客観的な脳機能の評価として脳波測定を追加する。術後の安静保持を要する期間でも測定が可能なように、簡易脳波計を用いる。
またInterleukin-6以外の液性因子（主として炎症性サイトカイン）の術後せん妄発症への関与について、2018年度に蓄積した血漿や末梢血単核球を用いて免疫学的解析を実施する。

Causes of Carryover

従来の計画では、2018年度の予算の大部分を-80℃冷凍庫の購入を含む血液試料（血漿・末梢血単核球）の分離・冷凍保存に関する費用に使用する予定だったが、研究分担者の青木一教が所属する国立がん研究センター研究所の設備を利用してサンプルの保存をすることが出来たので、当該予算を2019年度に持ち越した。
持ち越しで生じた予算は、申請時には予定していなかったが、客観的なせん妄評価指標となる脳波測定に必要な費用や、せん妄発症に係る各種サイトカイン等の免疫学的解析に必要な費用として使用することを計画している。