2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a novel method to specifically and artificially degrade irregularly post-translationally modified disease-related proteins in cells
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18K19308
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
鳥越 秀峰 東京理科大学, 理学部第一部応用化学科, 教授 (80227678)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | シャペロン介在性オートファジー / 翻訳後修飾 / SUMO化 / 癌抑制蛋白質p53 / p53抑制蛋白質MDM2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌原遺伝子産物Skiは癌細胞で過剰発現する。Skiは、翻訳後修飾SUMO化に関与する酵素Ubc9に結合し、Ubc9のSUMO化活性を増加する。これにより、癌抑制蛋白質p53を分解へ導くMDM2の、Ubc9によるSUMO化が増加する。SUMO化MDM2は、自己をユビキチン化して分解に導く活性が減少し、MDM2の細胞内濃度が増加する。SUMO化MDM2は、p53をユビキチン化して分解に導く活性は変わらないため、増加したSUMO化MDM2は、p53のユビキチン化による分解を促進する。最終的に、癌抑制蛋白質p53の細胞内濃度が減少し、癌化が進行する。本研究では、シャペロン介在性オートファジー(CMA)を利用して、正常MDM2やユビキチン化MDM2を分解せず、SUMO化MDM2のみを特異的に細胞内で分解し、癌抑制蛋白質p53の細胞内濃度を増加させ、癌化進行を抑制する手法を開発することを目指した。CMAに関与するHsc70が特異的に結合する配列(Hsc70bm)と、SUMO化MDM2が特異的に結合するSENP2の配列の融合蛋白質発現用プラスミドを構築し、マウスの腫瘍に局所投与した。また、CMAに関与するHsc70やLamp-2Aの強制発現用プラスミドも構築し、マウスの腫瘍に局所投与に導入した。正常MDM2の発現量が顕著に変化せず、SUMO化MDM2の発現量はわずかに減少したように見えた。一方、Hsc70bm配列を有しないSENP2のみの配列の強制発現用プラスミドを構築し、Hsc70やLamp-2Aの強制発現用プラスミドと共に、マウスの腫瘍に局所投与導入した。正常MDM2もSUMO化MDM2も発現量は変化しなかった。また、SUMO化MDM2の発現量がわずかに減少した時に、p53の発現量は残念ながら減少したように見受けられた。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Silver(I)-Ion-Mediated Cytosine- Containing Base Pairs: Metal Ion Specificity for Duplex Stabilization and Susceptibility toward DNA Polymerases2020
Author(s)
Funai, T., Aotani, M., Kiriu, R., Nakamura, J., Miyazaki, Y., Nakagawa, O., Wada, S., Torigoe, H., Ono, A. and Urata, H.
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Journal Title
ChembioChem
Volume: 21
Pages: 517-522
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Resveratrol and Its Related Polyphenols Contribute to the Maintenance of Genome Stability2020
Author(s)
Matsuno, Y., Atsumi, Y., Alauddin, M., Rana, M.M., Fujimori, H., Hyodo, M., Shimizu, A., Ikuta, T., Tani, H., Torigoe, H., Nakatsu, Y., Tsuzuki, T., Komai, M., Shirakawa, H., Yoshioka, K.
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Journal Title
Sci.Rep.
Volume: 10
Pages: 5388
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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