2019 Fiscal Year Annual Research Report
Evaluation of a cell lineage determination model that converts genomic distances into stochasticity
| Project/Area Number |
18K19345
|
|---|
| Research Institution | Yokohama City University |
|---|
Principal Investigator |
田村 智彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西山 晃 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
中林 潤 横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 准教授 (80322733)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
|
| Keywords | 細胞分化 / 確率論的モデル / 単核貪食細胞系 / エンハンサー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
細胞分化では、鍵となる転写因子群が各系譜に特徴的な遺伝子発現パターンを確立する。確率論的な制御も存在すると考えられているが、これらの接点は未だ不明である。本研究では独自の仮説：「細胞運命決定には、ゲノム上の遺伝子-エンハンサー間の『距離』がクロマチン立体構造決定の『確率』に変換される原理が用いられている」を検証した。クロマチンループ構造の形成確率は概ね距離に反比例したが、細胞種特異的に長大なループ構造も確認された。細胞種特異的なループ構造について、単核貪食細胞の分化に必須の転写因子遺伝子Irf8をモデルとして解析を行った。単核貪食細胞は主に単球と樹状細胞から成るが、前者の方が後者よりも細胞数が著しく多い。Irf8遺伝子には4個のエンハンサーが存在し、このうち3’側の最遠位エンハンサーは新規に同定されたものであった。この最遠位エンハンサーの欠損マウスでは前駆細胞段階からIrf8発現が著減した。またIRF8高発現に依存するcDC1産生が阻害される一方、IRF8欠損マウスでは減少する単球（Mo）の増加が認められた。この結果からIrf8発現量の強弱によってMo・cDC1の系譜が決定されることが考えられた。IRF8を高発現する前駆細胞と低発現前駆細胞の分化能を評価した結果、IRF8高発現細胞はcDC1へ、IRF8低発現細胞はMoへ、またIRF8欠損細胞は好中球へと選択的な分化が認められた。これらの結果から造血前駆細胞におけるIRF8の発現量が、ミエロイド細胞系内の3つの細胞種への分化バランスを決定する要因であることが明らかになった。少数しか産生されない樹状細胞の分化に、最遠位のIrf8エンハンサーによるIRF8高発現が必須であることは、当初の仮説とも矛盾がない。さらに転写因子が発現量依存的に異なる系譜の細胞分化を促す制御機構は、細胞分化運命決定機構の原理解明に資するものと考える。
|
