2019 Fiscal Year Annual Research Report
Subtype conversion of mature neurons in cerebral cortex
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18K19378
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90280734)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経細胞 / 分化 / 大脳皮質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳には多くのサブタイプの神経細胞があり、それぞれ特有の線維連絡をしている。それらは、神経前駆細胞が次第にその分化能を変化させ産生されると考えられてきた。しかしながら我々は最近、少なくともある種については未熟な神経細胞ではまだ特異化されておらず、その神経細胞が最終的に配置された場所の細胞外環境の影響によってサブタイプが変わりうることを発見した。そこで本研究では、生体内で成熟神経細胞を分化転換させ、サブタイプを人為的に変換させることを目的にした。
深層神経細胞の運命決定を制御する転写因子Fezf2を浅層神経細胞で強制発現させると、浅層型サブタイプから深層型サブタイプの神経細胞へと分化転換するが、この分化転換が起こるのは出生直後までに限られ、成熟神経細胞は分化転換しないことが報告されていた。そこで昨年度までに、Fezf2による分化転換が可能である未成熟神経細胞の系を用いて、Fezf2の機能を強化する分子の探索を行い、いくつかの因子の強制発現や発現抑制がFezf2の分化転換効果を著しく促進することを見出した。本年度の研究では、見出した因子を成熟浅層神経細胞で強制発現し、その効果を検討した。その結果、未成熟神経細胞で高効率に分化転換を誘導する転写因子の組み合わせを単純に成熟神経細胞に発現させても分化転換は起こらなかった。しかしながら、分化転換の抑制に関与する因子をノックダウンした上でこれらの転写因子群を強制発現すると、いくつかの深層サブタイプのマーカー分子の発現が誘導された。さらに、この時の投射軸索では軸索伸長の再活性化が観察された。さらなる検証が必要であるものの、これらから成熟神経細胞における分化転換の可能性が示唆された。
本研究では、分化転換抑制因子を発生期から抑制しているため、すべての人為的操作を成熟神経細胞で行い分化転換を誘導することが残された課題である。
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