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2019 Fiscal Year Research-status Report

Development of novel diagnostic method for refractory pediatric liver diseases

Research Project

Project/Area Number 18K19391
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

林 久允  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (10451858)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2021-03-31
Keywords小児遺伝性肝疾患 / 診断 / マクロファージ / 表現型解析
Outline of Annual Research Achievements

小児遺伝性肝疾患群では、臨床診断の後、遺伝子検査による病因変異の同定を以って各疾患の確定診断がなされる。しかしながら変異が検出できない、あるいは病因変異とrare normal variantの区別が出来ない等の理由により類似疾患との鑑別に難渋し、確定診断に至らない症例が散見される。小児遺伝性肝疾患群では、疾患毎に治療指針が異なり、その適切な選択が予後に直結する。従って、各疾患を発症早期に正確に鑑別する新たな診断法の確立は喫緊の課題である。実臨床で生じる本課題は、遺伝子異常の直接的な検出を試みる、現在の遺伝子診断法の限界に起因する。本現状を打破すべく、本研究では、遺伝子の機能発現の有無に立脚した診断法の開発に挑む。すなわち、各疾患原因遺伝子の機能発現を低侵襲且つ簡便に検出する方法論を開発する。
本年度までに不死化細胞株THP-1において各疾患の原因遺伝子の発現を抑制し、疾患モデルマクロファージを構築した。本細胞を用い種々の解析を行い、各疾患に特異的に生じうる表現型を同定することに成功した。さらに当該患者の末梢血単球からマクロファージを分化誘導し、THP-1から見出した表現型異常が観察されるか検証を開始した。これまでに目標症例数の約半数のデータ取得を完了している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究では小児期発症の難治性稀少肝疾患群を対象とし、血球細胞の表現型差異に基づいた鑑別法を樹立する。本年度までに各対象疾患の原因遺伝子が血球細胞表現型に及ぼす影響を遺伝子ノックダウンにより確認している。当初計画では、本年度に患児の末梢血を用い検証試験を実施し、完了する予定であった。しかしながら、研究開始時に参加同意が得られていた患者の死亡、転居などが理由で、当初予定研究期間内に目標症例数に至らなかった。研究期間を1年間延長し、本研究目的のより精緻な達成を目指すこととした。

Strategy for Future Research Activity

本年度までに同定した、各疾患の原因遺伝子ノックダウンにより生じるマクロファージの表現型異常が、患者末梢血由来のマクロファージにおいて認められるかを検証する。

Causes of Carryover

本研究では小児期発症の難治性稀少肝疾患群を対象とし、血球細胞の表現型差異に基づいた鑑別法を樹立する。本年度までに各対象疾患の原因遺伝子が血球細胞表現型に及ぼす影響を遺伝子ノックダウンにより確認している。当初計画では、本年度に患児の末梢血を用い検証試験を実施し、完了する予定であった。しかしながら、研究開始時に参加同意が得られていた患者の死亡、転居などが理由で、当初予定研究期間内に目標症例数に到達しなかったため、次年度繰越金が生じた。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 8 results)

  • [Journal Article] Proposal of a liver histology‐based scoring system for bile salt export pump deficiency2020

    • Author(s)
      Zen Yoh、Kondou Hiroki、Nakazawa Atsuko、Tanikawa Ken、Hasegawa Yasuhiro、Bessho Kazuhiko、Imagawa Kazuo、Ishige Takashi、Inui Ayano、Suzuki Mitsuyoshi、Kasahara Mureo、Yamamoto Kouji、Yoshioka Takako、Kage Masayoshi、Hayashi Hisamitsu
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 50 Pages: 754~762

    • DOI

      10.1111/hepr.13494

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effect of food on the pharmacokinetics and therapeutic efficacy of 4-phenylbutyrate in progressive familial intrahepatic cholestasis2019

    • Author(s)
      Nakano S, Osaka S, Sabu Y, Minowa K, Hirai S, Kondou H, Kimura T, Azuma Y, Watanabe S, Inui A, Bessho K, Nakamura H, Kusano H, Nakazawa A, Tanikawa K, Kage M, Shimizu T, Kusuhara H, Zen Y, Suzuki M, Hayashi H.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-019-53628-x

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of Novel Medical Therapy for Pediatric Liver Diseases with Intrahepatic Cholestasis2019

    • Author(s)
      Hisamitsu Hayashi
    • Organizer
      APASL STC Tokyo 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型の病態解明を基盤とした創薬研究2019

    • Author(s)
      林 久允
    • Organizer
      京都小児外科セミナー
    • Invited
  • [Presentation] トランスポーター関連希少疾患に対する新規治療戦略の開発を指向した創薬研究2019

    • Author(s)
      林 久允
    • Organizer
      第26回HAB研究機構学術年会
    • Invited
  • [Presentation] Translational and reverse translational research on pediatric cholestatic liver diseases2019

    • Author(s)
      Hisamitsu Hayashi
    • Organizer
      THE 14th SUGIYAMA LABORATORY (RIKEN) OPEN SYMPOSIUM
    • Invited
  • [Presentation] Repurposing of 4-phenylbutyrate for treatment of pediatric liver diseases with intrahepatic cholestasis2019

    • Author(s)
      Hisamitsu Hayashi
    • Organizer
      JDDW2019
    • Invited
  • [Presentation] 家族性肝内胆汁うっ滞症の成因、診断、治療に関する最新知見2019

    • Author(s)
      林 久允
    • Organizer
      第46回日本小児栄養消化器肝臓学会
    • Invited
  • [Presentation] 肝内胆汁うっ滞症に対する創薬研究を基盤としたリバーストランスレーショナルリサーチ2019

    • Author(s)
      林 久允
    • Organizer
      第2回若手研究者コミュニティー: 順天堂大学
    • Invited
  • [Presentation] 難治性肝内胆汁うっ滞症の医薬品開発研究を基盤としたリバーストランスレーショナルリサーチ2019

    • Author(s)
      林 久允
    • Organizer
      第11回小児肝臓・肝移植研究会
    • Invited
  • [Presentation] 家族性肝内胆汁うっ滞症2型の病型鑑別を目的としたABCB11の病因変異の解析2019

    • Author(s)
      佐分 雄祐, 水谷 歩, 伊藤 彰吾, 伊藤 孝一, 楠原 洋之, 戸川 貴夫, 林 久允
    • Organizer
      第36回日本小児肝臓研究会
  • [Presentation] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者が保因する変異が病因遺伝子のsplicingに及ぼす影響の検討2019

    • Author(s)
      水谷 歩, 佐分 雄祐, 伊藤 彰吾, 伊藤 孝一, 楠原 洋之, 戸川 貴夫, 林 久允
    • Organizer
      第36回日本小児肝臓研究会
  • [Presentation] 家族性肝内胆汁うっ滞症患者が保因する変異が病因遺伝子のsplicingに及ぼす影響の検討2019

    • Author(s)
      水谷 歩, 佐分 雄祐, 伊藤 彰吾, 伊藤 孝一, 楠原 洋之, 戸川 貴夫, 林 久允
    • Organizer
      第46回日本小児栄養消化器肝臓学会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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