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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of cytoprotective mechanisms by structural analysis of stress sensor Keap1

Research Project

Project/Area Number 18K19417
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

山本 雅之  東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2020-03-31
KeywordsKeap1
Outline of Annual Research Achievements

酸化ストレスや外来異物に対する生体応答系の破綻は、様々な疾患発症と密接に関わる。このようなストレス関連疾患の発症を未然に防ぐ目的で、生体は環境ス トレスに対して迅速に応答し、恒常性を維持する仕組みを保持している。Nrf2は酸化ストレスや異物・毒物代謝に関わる酵素群の遺伝子を統一的に制御してお り、生体防御の要として働く転写因子である。Nrf2活性化による強力な生体防御機能の増強作用は大きな注目を浴びており、その作用の様々な疾患の予防・治療 への応用を目指して、国内外で多くのNrf2誘導剤の開発計画が進行している。Nrf2は、非ストレス刺激下ではKeap1-Cullin3(Cul3)を構成因子とするユビキチ ンE3リガーゼ複合体によりユビキチン化され、プロテアソームにより迅速に分解されている。Keap1は、ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識アダプターとして 機能するだけではなく、外来性ストレスのセンサー分子としても機能する。例えば、Keap1が酸化ストレス刺激を感知すると、同複合体はユビキチンリガーゼ活性を失いNrf2のユビキチン化反応は停止する。その結果、分解を免れて安定化したNrf2は核内に蓄積して、抗酸化剤応答配列(ARE)に結合し、種々の標的遺伝子の転写を活性化する。ストレス応答においてNrf2活性化を惹起する分子基盤、特にKeap1によるNrf2のユビキチン化反応に対する調節機構の解明を目指し、X線結晶構造解析およびクライオ電子顕微鏡解析を行った。X線結晶構造解析については、これまでにKeap1-Cul3複合体の共結晶の取得に成功し、より高品質の結晶の取得のための条件検討を現在行っている。また、クライオ電子顕微鏡解析については、Keap1-Cul3複合体の二次元平均像の取得に成功し、より分散性の高いサンプル 調整の条件検討を現在進めている。

  • Research Products

    (17 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Inhibitors of the protein-protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line2020

    • Author(s)
      Yasuda Daisuke、Ohe Tomoyuki、Takahashi Kyoko、Imamura Riyo、Kojima Hirotatsu、Okabe Takayoshi、Ichimura Yoshinobu、Komatsu Masaaki、Yamamoto Masayuki、Nagano Tetsuo、Mashino Tadahiko
    • Journal Title

      Free Radical Research

      Volume: 30 Pages: 1~291

    • DOI

      10.1080/10715762.2020.1732955

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Keap1 deletion accelerates mutant K-ras/p53-driven cholangiocarcinoma2020

    • Author(s)
      Nabeshima Tatsuhide、Hamada Shin、Taguchi Keiko、Tanaka Yu、Matsumoto Ryotaro、Yamamoto Masayuki、Masamune Atsushi
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology

      Volume: 318 Pages: G419~G427

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00296.2019

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-In Alzheimer’s Disease Model Mice2020

    • Author(s)
      Uruno Akira、Matsumaru Daisuke、Ryoke Rie、Saito Ritsumi、Kadoguchi Shiori、Saigusa Daisuke、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Kawashima Ryuta、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 40 Pages: e00467-19

    • DOI

      10.1128/MCB.00467-19

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Impacts of NRF2 activation in non-small‐cell lung cancer cell lines on extracellular metabolites2020

    • Author(s)
      Saigusa Daisuke、Motoike Ikuko N.、Saito Sakae、Zorzi Michael、Aoki Yuichi、Kitamura Hiroshi、Suzuki Mikiko、Katsuoka Fumiki、Ishii Hirofumi、Kinoshita Kengo、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 667~678

    • DOI

      10.1111/cas.14278

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap12019

    • Author(s)
      Suzuki Takafumi、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Iso Tatsuro、Shibata Takahiro、Kuwata Keiko、Kawaguchi Shin-ichi、Iwawaki Takao、Adachi Saki、Suda Hiromi、Morita Masanobu、Uchida Koji、Baird Liam、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 28 Pages: 746~758.e4

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.047

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bardoxolone methyl analog attenuates proteinuria-induced tubular damage by modulating mitochondrial function2019

    • Author(s)
      Nagasu Hajime、Sogawa Yuji、Kidokoro Kengo、Itano Seiji、Yamamoto Toshiya、Satoh Minoru、Sasaki Tamaki、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Wigley W. Christian、Proksch Joel W.、Meyer Colin J.、Kashihara Naoki
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 33 Pages: 12253~12263

    • DOI

      10.1096/fj.201900217R

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of Nrf2 in inflammatory response in lung of mice exposed to zinc oxide nanoparticles2019

    • Author(s)
      Sehsah Radwa、Wu Wenting、Ichihara Sahoko、Hashimoto Naozumi、Hasegawa Yoshinori、Zong Cai、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Elsayed Ahmed Ali、El-Bestar Soheir、Kamel Emily、Ichihara Gaku
    • Journal Title

      Particle and Fibre Toxicology

      Volume: 16 Pages: 47

    • DOI

      10.1186/s12989-019-0328-y

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dietary supplementation with sulforaphane attenuates liver damage and heme overload in a sickle cell disease murine model2019

    • Author(s)
      Panda Harit、Keleku-Lukwete Nadine、Kuga Ayumi、Fuke Nobuo、Suganuma Hiroyuki、Suzuki Mikiko、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Experimental Hematology

      Volume: 77 Pages: 51~60.e1

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2019.08.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Direct and Specific Functional Evaluation of the Nrf2 and MafG Heterodimer by Introducing a Tethered Dimer into Small Maf-Deficient Cells2019

    • Author(s)
      Katsuoka Fumiki、Otsuki Akihito、Takahashi Mizue、Ito Shin、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 39 Pages: e00273-19

    • DOI

      10.1128/MCB.00273-19

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nrf2 deficiency aggravates the increase in osteoclastogenesis and bone loss induced by inorganic arsenic2019

    • Author(s)
      Liu Zhiyuan、Hou Yongyong、Li Lu、Yang Yang、Jia Jingkun、Hong Zhixuan、Li Tingfeng、Xu Yuanyuan、Fu Jingqi、Sun Yongxin、Yamamoto Masayuki、Wang Huihui、Pi Jingbo
    • Journal Title

      Toxicology and Applied Pharmacology

      Volume: 367 Pages: 62~70

    • DOI

      10.1016/j.taap.2019.02.003

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] KEAP1-NRF2 regulatory pathway for environmental stress response and renal erythropoietin producing cells2019

    • Author(s)
      Yamamoto M
    • Organizer
      Boehringer Ingelheim
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2 Antioxidative stress response system2019

    • Author(s)
      Yamamoto M
    • Organizer
      Paris Redox 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] KEAP1-NRF2 制御系と発がん2019

    • Author(s)
      山本雅之
    • Organizer
      第7回がんと代謝研究会
    • Invited
  • [Presentation] 酸化ストレス応答の分子メカニズムと病態2019

    • Author(s)
      山本雅之
    • Organizer
      わかもと先進眼科医療研究会特別講演
    • Invited
  • [Presentation] KEAP1センサー機能の分子基盤の解明2019

    • Author(s)
      山本雅之
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] 酸化ストレス応答の分子メカニズムと病態2019

    • Author(s)
      山本雅之
    • Organizer
      CVMW2019心血管代謝週間
    • Invited
  • [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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