2019 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis on pathogenesis of Parkinson's disease through S1P signaling
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18K19430
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
中村 俊一 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40155833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊集院 壮 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00361626)
梶本 武利 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00509953)
岡田 太郎 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80304088)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | スフィンゴシン１燐酸 / S1P受容体 / αシヌクレイン / パーキンソン病 / レビー小体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで頻度の高い神経変性疾患であり、病理所見で罹患神経細胞内にレビー小体と呼ばれるαシヌクレイン（α-Syn）を主成分とした封入体が認められるのが特徴である。パーキンソン病の患者の血清や脳脊髄液中には健常人と比べて高濃度のα-Synが検出できることから、病気の進展に関与する可能性がある。初年度に於いて我々は細胞外α-Synが多小胞エンドソーム（MVE）膜に存在するS1P1受容体に作用し、同受容体に連関したGiタンパク質シグナルを遮断することを発見した。このことから、細胞外のα-SynによりMVEへの積荷（細胞内αシヌクレイン）輸送が阻害され細胞内α-Synの濃度上昇をきたすことが示唆された。他方、MVEはオートファゴソームなどと共にリソゾームと融合し、内容物が分解されることも知られる。この分解系への影響も細胞内α-Syn濃度の調節に重要な影響を有している。リソゾーム（液胞を含む）機能は酵母からヒトに於けるまで種を超えてS1Pシグナルにより調節されていることが知られる。一方、リソゾームは各種のタンパク質燐酸化酵素（protein kinase, PK）によって機能調節を受けることも知られる。そこで、S1Pの標的分子としてPKに照準を合わせ、各種PKの特異的基質をプローブに用い、S1Pにより活性化されるPKのスクリーニングを行った。このスクリーニングの原理は基質プローブがリン酸化を受けることにより引き起こされる構造変化を１分子FRETによる蛍光変化として検出するものである。このセンサープローブを用いて我々は最近、S1Pと直接結合し、活性化されるPKとしてprotein kinase Cζ（PKCζ）を同定した。今後、S1P/ PKCζシグナルを介したリソゾーム機能調節機構を解明し、細胞内α-Synの濃度調節との関連を調べる予定である。
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