2018 Fiscal Year Research-status Report
温度依存性に分解されるPin1の機序、類似タンパクの同定から新規温熱治療への展開
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18K19431
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70242063)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中津 祐介 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20452584)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 温度 / Pin1 / 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。その代表的な一つであるPin1は、pSer/Thr-Proを含むモチーフに結合する特徴を有し、100以上のターゲット蛋白の機能を変化させ、多くの生理的作用を担っている。今回、我々は、Pin1が、37℃と比べ40℃では分解が顕著に促進され、細胞内での含有量が顕著に減少する知見を見出した。逆に、マウスを寒冷刺激すると、脂肪や筋肉においてPin1量が著しく増加することを見出した。
また、肥満や過栄養の状態では、脂肪細胞からの熱産生が低下し、基礎代謝が下がることで、一層、肥満が助長される。今回、そのメカニズムとして、脂肪細胞内で増加したPin1が転写共役因子PRDM16に結合して分解を促進することで、熱産生に関わるUCP-1の発現が減少することを、見出し報告した。さらに、Pin1の温度依存性分解を活用した臨床応用として、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する新たな温熱治療の可能性と共に、癌においては、Pin1を含む温度依存性分解タンパクの発現量と分解の程度が、温熱療法の有効性を事前に判断する指標になるか否かの検討を進めている段階である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
過栄養や低温刺激によるPin1タンパク量の増加が判明し、それに伴う生理的意義も明らかに出来た。また、Pin1の標的タンパクとして新規にPRDM16を同定した。従って、おおむね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
Pin1の「熱感受性分解ドメイン」と類似する構造を有するタンパクをデータベースから検索し、実際に、40℃程度で分解を受けるタンパクを網羅的に同定する。これらを「熱感受性分解タンパク」と名付けたカテゴリー化し、熱（体温）依存性の生理的意義や病態との関連への研究に進める。
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| Causes of Carryover |
マウスの成長に若干の変化があり、一部の実験ができなくなったため、次年度使用額が生じた。翌年度には、寒冷刺激によるPin1量増加の意義をさらに解明すると共に、温度依存性の分解に関与するPin1内のドメインを解明する研究に使用する予定である。
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[Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation.2019
Author(s)
Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 10
Pages: 1637-1648
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16.2019
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 26
Pages: 3221-3230
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model.2018
Author(s)
Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 19
Pages: E3967
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents.2018
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
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Journal Title
Curr Med Chem.
Volume: 10
Pages: 2174
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line.2018
Author(s)
Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 33871-33883
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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