Elucidation of the role of Pin1 in thermogenesis and temperature-dependent Pin1 degradation

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K19431
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 浅野 知一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70242063)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20452584)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: Pin1 / 温度 / 代謝 / 熱産生 / PRDM16

Outline of Annual Research Achievements

プロリン異性化酵素とは、リン酸化Ser/Thr-Pro配列を認識し、プロリンとそのN端側のアミノ酸との間のペプチド結合をペプチド結合のcis-trans異性化を介し標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。我々は、Pin1が、過栄養状態のマウスの肝臓、筋肉、脂肪組織で顕著（5-10倍程度）に増加することを見出した。Pin1は、肝や脂肪細胞では、Pin1はIRS-1、Crtc2、AMPK、PRDM16、SIK2等の代謝調節に重要な多数のシグナル伝達や転写因子に結合することで、脂肪蓄積や脂肪細胞分化を促進することを報告した。また、Pin1は、中性脂肪分解酵素であるHSLとATGLに強く結合して分解を促進する一方、脂肪合成に関与するACC1に対しては安定化させて発現量を増加させることが判明した。興味深いことに、Pin1は脂肪細胞において、熱産生を担っているUCP-1の発現を抑制することを見出した。機序としては、その転写調節に関与するPRDM16に結合し、ユビキチン、プロテオソームによる分解を誘導することであった。一方、マウスを4℃に24時間おくと、Pin1の発現量が上昇することを見出した。同様の温度変化によるPin1量の制御は、293細胞などの培養細胞においても認められた。このPin1量の変化は、mRNAレベルでの変化を伴っておらず、タンパクの安定性の変化によるものと考えられる。現在、この温度変化によるPin1タンパクの安定性変化に寄与するPin1内のリン酸化やSUMO化による修飾を検討している段階である。

Research Products

• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells. (2020)
  • Author(s): Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Ono, H., Inoue, MK., Matsunaga, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Matsubara, A., and Asano, T.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 470 Pages: 106-114
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-inflammatory effects of miRNA-146a induced in adipose and periodontal tissues. (2020)
  • Author(s): Sanada, T., Sano, T., Sotomaru, Y., Alshargabi, R., Yamawaki, Y., Yamashita, A., Matsunaga, H., Iwashita, M., Shinjo, T., Kanematsu, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 22 Pages: 100757
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible Involvement of Normalized Pin1 Expression Level and AMPK Activation in the Molecular Mechanisms Underlying Renal Protective Effects of SGLT2 Inhibitors in Mice. (2020)
  • Author(s): Inoue, MK., Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Iwashita, M., Sano, T., Nishimura, F., Morii, K., Sasaki, K., Masaki, T., and Asano, T
  • Journal Title: Diabetol. Metab. Syndr. Volume: 11 Pages: 57
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • Author(s): Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Ohno, H., Yoneda, M., Takahashi, K., Ishihara, H., Katagiri, H., Nishimura, F., Kanematsu, T., Yamada, T.,and Asano, T.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 26 Pages: 3221-3230
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • Author(s): Inoue, MK., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Hasei, S., Kanamoto, M., Naitou, M., Matsunaga, Y., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • Journal Title: Cells Volume: 8 Pages: 1545
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Exerts an Anti-Inflammatory Action and Protects Against Diabetic Nephropathy Development in KK-Ay Obese Diabetic Mice. (2019)
  • Author(s): Mizuno, Y., Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Ueda, K., Matsunaga, Y., Inoue, MK., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kikuchi, T., Takahashi, M., Morii, K., Sasaki, K., Masaki, T., Asano, T., and Kushiyama, A.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 20 Pages: 4680
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Binds to and Stabilizes Acetyl CoA Carboxylase 1 Protein, Thereby Supporting Cancer Cell Proliferation (2019)
  • Author(s): Ueda, K., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ono, H., Inoue, Y., Inoue, MK., Mizuno, Y., Matsunaga, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Takahashi, SI., Matsubara, A., and Asano, T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 10 Pages: 1637-1648
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨格筋Pin1は、運動機能及び糖代謝を制御する (2019)
  • Author(s): 中津 祐介、中井 菜摘、伊藤 輝、山本屋 武、上田 晃司、井上 賢紀、水野 優、味八木 茂、安達 伸生、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎障害の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2019)
  • Author(s): 井上 賢紀、中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、上田 晃司、井上 由貴、水野 優、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG)による代謝制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 山本屋 武、長谷井 俊、中津 祐介、井上 賢紀、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] キサンチンオキシターゼ阻害薬febuxostatによる糖尿病性腎症の改善とその作用機序の解明 (2019)
  • Author(s): 水野 優、中津 祐介、山本屋 武、上田 晃司、井上 賢紀、藤城 緑、迫田 秀之、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Pin1 and Trk-fused gene (TFG): novel regulators for beta-cell mass and function (2019)
  • Author(s): 山本屋 武、中津 祐介、櫛山 暁史、石原 寿光、浅野 知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited