2019 Fiscal Year Research-status Report
生命現象をバックグランドで支えるレトロエレメント-宿主間相互作用の解明
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18K19449
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
本田 知之 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (80402676)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | レトロエレメント / ウイルス / 免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ウイルスはそれ単体では増殖することが出来ず、宿主細胞の様々な機構と相互作用し増殖する。一方、宿主側もウイルスの様々な因子と相互作用し、抗ウイルス防御を行なっている。この宿主-ウイルス間相互作用は、様々な病態を引き起こし、多彩な生命現象の原動力と言えるが、必ずしもウイルス感染細胞でのみ認められるものではない。ヒトをはじめとする様々な生物ゲノムには、レトロエレメントと呼ばれるウイルス様エレメントが存在する。宿主は、それに対して、常時抗レトロエレメント防御を行っている。このレトロエレメント-宿主相互作用は、すべての細胞において常時バックグランドで起動されているにも関わらず、従来の生命科学研究では注目されてこなかった。本研究では、レトロエレメント-宿主間相互作用の生物学的意義を明らかにする。
本年度の研究においては、主に培養細胞系を用いて、以下に示す結果を得た。
（１）ワクチン接種時のレトロエレメントの発現パターンの変化を解析した。全体としては、大きな変化を認めなかったものの、特定の内在性レトロウイルス配列（MaLR）の発現がワクチン接種により増加することが明らかとなった。発現上昇したMaLRのうち変化が最も大きかったMLT1-intエレメントをクローニングし、その機能を検証した。その結果、免疫刺激がないときにMLT-int RNAは、自然免疫系の活性化を抑制していることが明らかとなった。
（２）以上の知見から、ワクチン接種時に発現誘導されるレトロエレメントは、抗原消失後速やかに免疫を不活性化させて、過剰な免疫活性化を抑制する働きがあると考えられた。
このように本年度は、レトロエレメント-宿主間相互作用について、一定の成果を挙げることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題全体の研究計画では、4つの小課題を提案していた。
４つのうち２つが双生児検体を用いた解析で、２つが培養細胞を用いた研究である。本年度は、このうち後者の培養細胞の解析が想定以上に進展した。その結果、ワクチン接種によりレトロエレメントがどのように変化して、その変化したレトロエレメントがどのような生物学的意義を持つかということを明らかにした論文を発表することができた。一方、前者については解析に着手し、特に自己抗体産生、腫瘍マーカー値について遺伝寄与率、環境寄与率を決定した。
全体として、当初の計画より若干の変更点はあるが、後者については大きな成果があり、前者についても今後の基盤となるデータを取得することができた。本研究の目的達成に向けて当初の計画通り、概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度、令和元年度に得られた結果をもとにして、さらに培養細胞系を用いた研究を進める。一方で、平成30年度にあまり成果を得ることができなかった双生児研究については、レトロエレメントによる表現型の違いは環境寄与率として現れていると仮定し、令和元年度にレトロエレメントとの連関を解析する表現型の抽出を行った。以下に２つの方向性について具体的な展望を示す。
（１）レトロエレメント-宿主間相互作用破綻による病態として、がんウイルスによる発がん過程のメカニズム解明をさらに進める。一方で、レトロエレメント-宿主間相互作用がウイルス感染に与える影響の解析も行うことで、レトロエレメント-宿主間相互作用のウイルス感染病態における生物学的意義を明らかにする。
（２）レトロエレメント-宿主間相互作用のヒト表現型解析のためには、レトロエレメントの発現パターンの解析手法の確立が最重要課題である。CAGEを用いた遺伝子発現パターンの変化を解析する手法はほぼ樹立した。今後、自己抗体や腫瘍マーカーと遺伝子発現パターンとの解析を進め、レトロエレメントの発現と表現型との連関を解明する。
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| Causes of Carryover |
本年度の研究遂行中に、それまでに利用していたものよりも長い配列を利用する方が良好な結果を得られる知見を得たため、計画を見直し再度実験を行なったが、主たる実験担当者の離脱期間のため、成果発表まで進むことができなかった。
今後は、来年度までの延長申請を行ない、人員を増強した上で、現在得られたデータについて成果取りまとめに向け追加実験を行う予定である。
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