RNA involvement in the process of chemotherapy-induced DNA replication stress

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K19478
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Kitao Hiroyuki 九州大学, 薬学研究院, 教授 (30368617)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯森 真人 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (20546460) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392) ; 佐伯 浩司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80325448)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: 複製ストレス / RNA転写中間体 / FancD2

Outline of Final Research Achievements

DNA replication stress is the trigger of genome instability, a hallmark of cancer. One critical endogenous cause of DNA replication stress is R-loop, an intermediate DNA-RNA hybrid structure during RNA transcription. We investigated the possible contribution of R-loop in the DNA replication stress induced by a chemotherapeutic drug, trifluridine (FTD). FancD2 was activated by FTD and closely associated with RNA polymerase II in the nucleus. Transcription inhibitors suppressed FTD-induced FancD2 activation and FancD2 deficiency caused severer FTD-induced DNA damage. FancD2 contributes to resolve R-loop during mild replication stress. Our data indicate that FancD2 plays an important role in the cellular response to FTD via resolving R-loops.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗がん剤の作用メカニズムは複雑で、それぞれの理解は重要である。申請者の研究成果は、DNAに作用する抗がん剤の作用においてRNAの関与を裏付けるものであり、その意義は大きい。FTD/TPIは進行再発直腸結腸癌に対する治療薬として2014年に本邦で認可を受け、現在では、米欧、アジアでも広く治療に用いられている。近年、胃癌に対する適応も取得し、消化器癌に対する治療薬としての重要度も増している。申請者の研究成果は、FTD/TPIの抗腫瘍効果を担うFTDの作用メカニズムを理解する上でも重要な知見である。