Analysis of cancer microenvironment under the growth control by anti-tumor immune response

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K19483
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 竹田 和由 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80272821)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: CD96 / CD8T細胞 / IFN-γ / 抗PD-1抗体 / 抗TIGIT抗体

Outline of Annual Research Achievements

癌の進展・退縮および転移には、癌組織内の種々の間質細胞や免疫細胞により構成される癌微小環境や免疫環境の変化が深く関与する。本申請研究は、この癌の進展・退縮および転移に伴い変化する癌組織内の生体反応の解明を目的とし、癌組織の実態を明らかにすることで、癌を拒絶へと導く革新的な治療法を開発することを最終目標とする。この研究の過程で、固形癌に浸潤する癌特異的CD8T細胞にCD96の発現が経時的に増強することを見出したので、本年度は固形癌組織内での抗腫瘍免疫におけるCD96の機能を解析し報告した。CD96はNK細胞活性を抑制し抗転移作用を抑制することが知られている分子である。ヒトでもマウスでも固形癌に浸潤したCD8T細胞はPD-1とCD96を同時に発現しており、アンタゴニスティック抗CD96抗体の投与は、Fc部位による効果に依存せずにCD8T細胞依存的に抗腫瘍効果を発揮した。この抗CD96抗体による抗腫瘍効果は、Batf3陽性の樹状細胞、IL-12およびIFN-γに依存的であった。さらに、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIGIT抗体の様なimmune checkpoint blocking抗体との2抗体併用療法は、より強い抗腫瘍効果を発揮した。特に抗PD-1抗体および抗TIGIT抗体との3抗体併用療法は、CD8T細胞およびIFN-γ依存的に非常に強力な抗腫瘍効果を示した。これらの結果は、癌組織内では癌細胞を傷害するCD8T細胞に対して活性を阻害する抑制系が幾重にも誘導されており、癌組織内において免疫抑制系を体系づけられた戦略的な治療により解除することが有効な抗腫瘍免疫療法となることを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Phase II adjuvant cancer-specific vaccine therapy for esophageal cancer patients curatively resected after preoperative therapy with pathologically positive nodes; possible significance of tumor immune microenvironment in its clinical effects. (2020)
  • Author(s): Yasuda, T., Nishiki, K., Hiraki, Y., Kato, H., Iwama, M., Shiraishi, O., Yasuda, A., Shinkai, M., Kimura, Y., Sukegawa, Y., Chiba, Y., Imano, M., Takeda, T., Satou, T., Shiozaki, H., and Nakamura, Y.
  • Journal Title: Annals of Surgery Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Importin β1 Augments the Anticancer Effect of Agonistic Anti-Death Receptor 5 Antibody in TRAIL-resistant Tumor Cells. (2020)
  • Author(s): Kojima, Y., Nishina, T., Nakano, H., Okumura, K.,and Takeda, K.
  • Journal Title: Mol. Cancer Ther. Volume: 19 Pages: 1123-1133
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0597
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD96 is immune checkpoint that regulated CD8+ T-cell antitumor function. Cancer Immunol. (2019)
  • Author(s): Mittal, D., Lepletier, A., Madore, J., Aguilera, A. R., Stannard, K., Blake, S. J., Whitehall, V. J. L., Liu, C., Bettington, M. L., Takeda, K, Long, G. V., Scolyer, R. A., Lan, R., Siemers, N., Korman, A., Teng, M. W. L., Johnston, R. J., Dougall, W. C., and Smyth, M. J.
  • Journal Title: Cancer Immunol. Res. Volume: 7 Pages: 559-571
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0637
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of oral consumption of Panax ginseng aqueous extract on natural killer cell cytotoxicity in human. (2019)
  • Author(s): Takeda, K., and Okumura, K.
  • Journal Title: Pers. Medi. Univers. Volume: 8 Pages: 20-26
  • DOI: org/10.1016/j.pmu.2018.09.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stromal fibroblasts induce metastatic tumor cell clusters via epithelial-mesenchymal plasticity. (2019)
  • Author(s): Matsumura, Y., Ito, Y., Mezawa, Y., Sulidan, K., Daigo, Y., Hiraga, T., Mogushi, K., Wali, N., Polanska, U., Suzuki, H., Itoh, T., Miyagi, Y., Yokose, T., Shimizu, S., Takano, A., Terao, Y., Saeki, H., Ozawa, M., Abe, M., Takeda, S., Okumura, K., Habu, S., Hino, O., Takeda, K., Hamada, M., and Orimo, A.
  • Journal Title: Life Sci. Alliance Volume: 2 Pages: e201900425
  • DOI: 10.26508/lsa.201900425
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mobilization and Fcg-Receptor Expression of Six Cell Subsets, During and After Acute Exercise. American College of Sports Medicine (2019)
  • Author(s): 鈴井正敏、竹田和由、Shek, P. N.、Shephard, R. J.、奥村康
  • Organizer: American College of Sports Medicine the 66th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CAF-induced partial epithelial-mesenchymal transition mediated formation of metastatic human breast cancer clusters. (2019)
  • Author(s): 折茂彰、伊藤恭彦、目澤義弘、醍醐弥太郎、樋野興夫、竹田和由、浜田道昭、松村優子
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Importin β1 inhibition augments anticancer effect of anti-DR5 agonistic antibody in TRAIL resistant tumor cells. (2019)
  • Author(s): 小島裕子、仁科隆史、中野裕康、奧村康、竹田和由
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会