2019 Fiscal Year Research-status Report
ライブイメージングを基盤とする癌幹細胞の非対称分裂検出とメカニズム解明
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18K19484
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
吉田 清嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70345312)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 細胞分裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
幹細胞性が可塑的に変化するがん幹細胞において、非対称分裂により様々な性質のがん細胞を生みだすことで増大していることから、この分裂様式の理解が本研究の目的であった。しかし計画していた実験が想定よりも遥かに困難であることが判明し、現段階での実験精度では証明が不可能であるという結論に達した。そこでがん幹細胞の特性により焦点を当てた研究へと方針を転換した。端緒としてDNA傷害に応答して細胞死を誘導するリン酸化酵素として申請者が初めて見出したDYRK2が、癌幹細胞の発生や維持に関与しているという知見を得ている。そこでDYRK2が上皮間葉転換および乳癌幹細胞の存在に影響を及ぼすという実験結果を元に、DYRK2による乳癌幹細胞の制御に焦点をあて、癌幹細胞の発生の分子機構の解明に取り組んだ。DYRK2低発現の乳癌細胞では転写因子KLF4の発現が上昇しCD44 high/ CD24 lowで標識される癌幹細胞の割合が増加した。またDYRK2の発現量に依存してスフェア形成能・ヌードマウスにおける腫瘍形成能がともに変化した。さらに臨床検体を用いた解析を行った。DYRK2低発現の肺転移では顕著にCD44+/CD24-細胞とALDH1陽性細胞が増加しており、乳癌幹細胞の増加が示唆された。また、DYRK2とKLF4をつなぐ因子として転写因子であるAndrogen Receptorが同定された。今後はこのDYRK2/AR/KLF4を介した乳癌幹細胞制御をターゲットとした治療について検討していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
がん幹細胞の分裂様式を調べるにあたって、結局のところ非対称分裂を解析する実験系の確立に至らなかったことは残念であった。そこでがん幹細胞の特性により焦点を当てた研究へと方針を転換し、その恒常性維持に寄与する分子であるDYRK2の幹細胞制御を基軸とした機能解析は順調に進捗していると判断する非対称分裂の分子機構解明を目的とすることは堅持しながら、がん幹細胞の特性により焦点を当てた研究へと方針を転換した。DYRK2の幹細胞制御における機能解析をさらに様々な角度から推進していく。
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| Strategy for Future Research Activity |
非対称分裂の分子機構解明を目的とすることは堅持しながら、がん幹細胞の特性により焦点を当てた研究へと方針を転換した。DYRK2の幹細胞制御における機能解析をさらに様々な角度から推進していく。
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| Causes of Carryover |
非対称分裂によるがん細胞の理解を目的として計画していた実験が想定よりも遥かに困難であり、現状の実験精度では証明が不可能であることが判明した。そのためがん幹細胞の特性に重点をおいた研究へと転換したため、まだ予備的データの取得に留まっており、次年度も引き続き研究を進めることでそれに係る予算を執行することを予定している。
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