Investigation of neo-self antigens derived from proteins with post-translational modification

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K19485
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: 翻訳後修飾 / ネオセルフ抗原 / T細胞受容体 / ネオアンチゲン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、がんの発生・進展に関与しているがん特異的なタンパク質の翻訳後修飾（リン酸化、メチル化、糖鎖修飾など）を受けたタンパク質由来のネオセルフ抗原がT細胞の標的となりうるか、さらにはがん特異的な治療標的となりうるかを検証することを目的としている。
2018年度は、タンパク質のメチル化についてまず検討を行った。これまで当研究室で同定してきたメチル化タンパク質について、部位周辺のアミノ酸情報を取り出した。netMHCを用いて、日本人で頻度の多いHLA-A02およびHLA-A24:02に対する親和性を推定し、HLAに提示される可能性がある2種類のペプチドを同定した。野生型およびメチル化ペプチドを合成し、健常人末梢血を用いたスクリーニングを行った。ELISPOTアッセイにより、そのうち一つのメチル化ペプチドが特異的CD8+ T細胞を誘導することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、翻訳後修飾を受けたタンパク質由来の抗原を認識するT細胞を検出した。

Strategy for Future Research Activity

2018度に引き続き、T細胞に認識される翻訳後修飾を受けたタンパク質由来の抗原を探索する。また、翻訳後修飾ペプチド特異的T細胞を単離し、そのT細胞受容体（TCR）配列を決定する。さらに、TCR-engineered T細胞を作出し、それらとがん細胞を用いた機能解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] TCR sequencing analysis of cancer tissues and tumor draining lymph nodes in colorectal cancer patients. (2019)
  • Author(s): Tatsuo Matsuda, Eisaku Miyauchi, Yu-Wen Hsu, Satoshi Nagayama, Kazuma Kiyotani, Makda Zewde, Jae-Hyun Park, Taigo Kato, Makiko Harada, Shimpei Matsui, Masashi Ueno, Kazumasa Fukuda, Nobuaki Suzuki, Shoichi Hazama, Hiroaki Nagano, Hiroya Takeuchi, Wickii T. Vigneswaran, Yuko Kitagawa, Yusuke Nakamura
  • Journal Title: OncoImmunology Volume: 8 Pages: e1588085
  • DOI: 10.1080/2162402X.2019
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of neoantigen-specific T cells and their targets: implications for immunotherapy of head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • Author(s): Ren Lili、Leisegang Matthias、Deng Boya、Matsuda Tatsuo、Kiyotani Kazuma、Kato Taigo、Harada Makiko、Park Jae-Hyun、Saloura Vassiliki、Seiwert Tanguy、Vokes Everett、Agrawal Nishant、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: OncoImmunology Volume: 8 Pages: e1568813
  • DOI: 10.1080/2162402X.2019.1568813
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Significant differences in T cell receptor repertoires in lung adenocarcinomas with and without epidermal growth factor receptor mutations (2019)
  • Author(s): Miyauchi Eisaku、Matsuda Tatsuo、Kiyotani Kazuma、Low Siew-Kee、Hsu Yu-Wen、Tsukita Yoko、Ichinose Masakazu、Sakurada Akira、Okada Yoshinori、Saito Ryoko、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 867～874
  • DOI: 10.1111/cas.13919
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The era of immunogenomics/immunopharmacogenomics (2018)
  • Author(s): Zewde Makda、Kiyotani Kazuma、Park Jae-Hyun、Fang Hua、Yap Kai Lee、Yew Poh Yin、Alachkar Houda、Kato Taigo、Mai Tu H.、Ikeda Yuji、Matsuda Tatsuo、Liu Xiao、Ren Lili、Deng Boya、Harada Makiko、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 865～875
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0468-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immunoglobulin profiling identifies unique signatures in patients with Kawasaki disease during intravenous immunoglobulin treatment (2018)
  • Author(s): Ko Tai-Ming、Kiyotani Kazuma、Chang Jeng-Sheng、Park Jae-Hyun、Yin Yew Poh、Chen Yuan-Tsong、Wu Jer-Yuarn、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 27 Pages: 2671～2677
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy176
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A pilot study of durvalumab and tremelimumab and immunogenomic dynamics in metastatic breast cancer (2018)
  • Author(s): Santa-Maria Cesar August、Kato Taigo、Park Jae-Hyun、Kiyotani Kazuma、Rademaker Alfred、Shah Ami N.、Gross Leeaht、Blanco Luis Z.、Jain Sarika、Flaum Lisa、Tellez Claudia、Stein Regina、Uthe Regina、Gradishar William J.、Cristofanilli Massimo、Nakamura Yusuke、Giles Francis J.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 18985～18996
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24867
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Induction of Neoantigen-Specific Cytotoxic T Cells and Construction of T-cell Receptor?Engineered T Cells for Ovarian Cancer (2018)
  • Author(s): Matsuda Tatsuo、Leisegang Matthias、Park Jae-Hyun、Ren Lili、Kato Taigo、Ikeda Yuji、Harada Makiko、Kiyotani Kazuma、Lengyel Ernst、Fleming Gini F.、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 24 Pages: 5357～5367
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0142
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] NGSデータからのネオアンチゲン予測アルゴリズム開発および特異的T細胞の誘導 (2018)
  • Author(s): 清谷一馬
  • Organizer: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] TCR sequencing analysis of cancer tissues and lymph nodes in colorectal cancer patients (2018)
  • Author(s): Kiyotani K, Matsuda T, Nagayama S, Miyauchi E, Hsu Y, Zewde M, Park JH, Kato T, Harada M, Suzuki N, Nagano H, Hazama S, Nakamura Y
  • Organizer: 第77回日本癌学会
• [Presentation] Establishment of T-cell receptor-engineered T cells: Inplications for head and neck squemous carcinoma (2018)
  • Author(s): Ren L, Matsuda T, Deng B, Kiyotani K, Kato T, Park JH, Agrawal N, Nakamura Y
  • Organizer: 第77回日本癌学会
• [Presentation] T cell receptor repertoire analysis of lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations (2018)
  • Author(s): Miyauchi E, Matsuda T, Hsu Y, Tsukita Y, Ichinose M, Sakurada A, Okada Y, Saito R, Kiyotani K, Nakamura Y
  • Organizer: 第77回日本癌学会