Investigation of neo-self antigens derived from proteins with post-translational modification

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K19485
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: 翻訳後修飾 / ネオセルフ抗原 / T細胞受容体 / ネオアンチゲン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、がんの発生・進展に関与しているがん特異的なタンパク質の翻訳後修飾（リン酸化、メチル化、糖鎖修飾など）を受けたタンパク質由来のネオセルフ抗原がT細胞の標的となりうるか、さらには、がん特異的な治療標的となりうるかを検証することを目的としている。特に、これまでがんで重要な機能をしていることを見出してきたがん遺伝子由来のメチル化タンパク質について検討を行った。
まず、これまでに見出してきたメチル化修飾を受けるがん遺伝子由来タンパク質のメチル化部分に着目し、予想されるペプチドを情報解析により解析し、日本人で頻度の多いHLA-A02およびHLA-A24:02に対する親和性を推定し、HLAに提示される可能性がある2種類のペプチドを同定した。これらペプチドについて、健常人末梢血を用いた抗原特異的T細胞の誘導実験、ELISPOTアッセイによるスクリーニングを行い、1種類のメチル化ペプチドが特異的CD8+ T細胞を誘導することを明らかにした。このメチル化ペプチド特異的CD8+ T細胞のTCRレパトア解析を行い、TCRalpha/betaの配列を同定した。さらに、レトロウイルス発現系を用いて、メチル化ペプチド特異的T細胞のTCRalpha/betaを健常人由来T細胞に導入したTCR導入T細胞の作製を行った。以上の結果より、がん細胞での翻訳後修飾をT細胞が特異的に認識できること、さらに新たながんの治療標的として有用である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Cooperation of genes in HPV16 E6/E7-dependent cervicovaginal carcinogenesis trackable by endoscopy and independent of exogenous estrogens or carcinogens (2020)
  • Author(s): Paula Bottinger, Kiyotani Kazuma, et al.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: . Pages: .
  • DOI: doi: 10.1093/carcin/bgaa027
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of TCR Diversity on the Development of Transplanted or Chemically Induced Tumors (2019)
  • Author(s): Karin Schreiber, Theodore G. Karrison, Steven P. Wolf, Kazuma Kiyotani, Madeline Steiner, Eric R. Littmann, Eric G. Pamer, Thomas Kammertoens, Hans Schreiber, Matthias Leisegang.
  • Journal Title: Cancer Immunology Research Volume: 8 Pages: 192～202
  • DOI: doi: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0567
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diagnostic utility of STAT6YE361 expression in classical Hodgkin lymphoma and related entities (2019)
  • Author(s): Charles Van Slambrouck, Jooryung Huh, Cheolwon Suh, Joo Y. Song, Madhu P. Menon, Aliyah R. Sohani, Amy S. Duffield, Reva C. Goldberg, Paola Dama, Kazuma Kiyotani, James Godfrey, Carrie Fitzpatrick, Justin Kline, Sonali M. Smith, Elaine S. Jaffe, Sylvia Hartmann, Girish Venkataraman.
  • Journal Title: Modern Pathology Volume: 33 Pages: 834～845
  • DOI: doi: 10.1038/s41379-019-0428-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tamoxifen Metabolism and Breast Cancer Recurrence: A Question Unanswered by CYPTAM (2019)
  • Author(s): Matthew P. Goetz, Vera J. Suman, Yusuke Nakamura, Kazuma Kiyotani, V. Craig Jordan, James N. Ingle.
  • Journal Title: Journal of Clinical Oncology Volume: 37 Pages: 1982～1983
  • DOI: doi: 10.1200/JCO.19.00504
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer (2019)
  • Author(s): Bo Gong, Kazuma Kiyotani, Seiji Sakata, Seiji Nagano, Shun Kumehara, Satoko Baba, Benjamin Besse, Noriko Yanagitani, Makoto Nishio, Kengo Takeuchi, Hiroshi Kawamoto, Naoya Fujita, Ryohei Katayama.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 216 Pages: 982～1000
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20180870
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparison of TCR repertoires between cancer tissues and lymph nodes in colorectal cancer patients. (2019)
  • Author(s): Kiyotani K, Matsuda T, Miyauchi E, Hsu Y, Nagayama S, Zewde M, Park JH, Kato T, Harada M, Suzuki N, Nagano H, Hazama S, Nakamura Y.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients. (2019)
  • Author(s): Kiyotani K
  • Organizer: 6th Annual Meeting of Colegio Mexicano para la Investigacion del Cancer
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Progress and future of cancer immunotherapy (2019)
  • Author(s): Kiyotani K
  • Organizer: 第78回日本癌学会
• [Presentation] Screening of cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients. (2019)
  • Author(s): Kiyotani K, Nakamura Y.
  • Organizer: 第78回日本癌学会
• [Presentation] Secreted PD-L1 variants caused by aberrant splicing mediate antiPD-L1 antibody resistance. (2019)
  • Author(s): Gong B, Kiyotani K, Sakata S, Nishio M, Takeuchi K, Kawamoto H, Fujita N, Katayama R.
  • Organizer: 第78回日本癌学会
• [Presentation] TCR repertoires in lung adenocarcinomas with and without EGFR mutation. (2019)
  • Author(s): Miyauchi E, Matsuda T, Kiyotani K, Low SK, Tsukita Y, Ichinose M, Sakurada A, Okada Y, Saito R, Nakamura Y.
  • Organizer: 第78回日本癌学会
• [Presentation] Clinical significance of clonal hematopoiesis in the interpretation of blood liquid biopsy. (2019)
  • Author(s): Chan HT, Nagayama S, Chin YM, Hayashi R, Kiyotani K, Nakamura Y, Low SK.
  • Organizer: 第78回日本癌学会