2018 Fiscal Year Research-status Report
がん細胞の糖代謝と相同組換え修復に注目した合成致死誘導の分子基盤
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18K19486
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | がん細胞 / 代謝異常 / 相同組換え修復 / 合成致死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、糖代謝機構を制御し、相同組換え（homologous recombination: HR）修復不全を利用して合成致死に導くという、新しい治療戦略概念の確立を目指す。そのため、「柱１．糖代謝阻害によるHR修復不全誘導を基盤とした治療法のPOC取得」と「柱２．HR修復不全誘導を制御する分子機序の解析」の二つの柱をたて、相互に連携を図りつつ、研究を推進する。初年度にあたる当該年度においては、培養細胞を用いた研究を中心に実施した。具体的には、柱1の研究においては、解糖系阻害剤2-デオキシグルコース（２DG）とシスプラチンとの併用により強力な合成致死効果が認められる肺がん細胞株等を用いて、グルコース飢餓やグルタミン飢餓時のシスプラチン感受性について検討し、いずれの飢餓条件でもシスプラチン高感受性化が誘導されることを見出した。そこで、動物レベルでのPOC取得実験への展開を見据え、マウスへの投与が可能な、10種類以上の糖代謝阻害剤ならびにグルタミン代謝阻害剤を用いて、シスプラチンとの併用による合成致死効果について検討した。その結果、シスプラチンに対して、IC50値の比で2倍以上の高感受性化を誘導する化合物を複数見出すことに成功した。また、これら阻害剤の標的分子のノックダウンによって、シスプラチン高感受性化が誘導できるかについて、検討を開始した。一方、柱2の研究においては、ヒトがん細胞パネル全39株について、2DGとシスプラチンとの合成致死効果が得られるかについての検討を完了し、約半数の細胞株で２DGによるシスプラチン高感受性化が誘導されることが分かった。また、シスプラチン高感受性化が認められる細胞株では、2DGとシスプラチンとの併用によって、DNA2本鎖切断の蓄積や細胞周期のS及びG2/M期への高度の停滞など、HR修復不全と合致する現象が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、糖代謝を標的とする新たな合成致死誘導法の開発を目指し、がん細胞の解糖系阻害によって起こるHR修復不全に焦点をあて、その分子機序を明らかにし治療標的としてのPOCを取得することを目指している。当該年度では、動物レベルでのPOC取得実験への展開が可能な糖代謝関連阻害剤の中から、シスプラチン高感受性化を誘導できるものを見出すことができ、研究を進める上での基盤を整えることができたものと考えている。また、種々のヒトがん細胞株を用いた検討から、解糖系阻害によってシスプラチン高感受性化が認められる細胞株と、認められない細胞株を明らかにすることができた。次年度は、これら細胞株の遺伝子発現情報をも活用し、HR修復不全誘導のメカニズム解析を進めていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は3年間の計画で第1年次終了時点であり、研究はおおむね順調に進み、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題はないものと考えている。第2年次においては、当初の予定通り、2018年度の成果に基づき、「柱１．糖代謝阻害によるHR修復不全誘導を基盤とした治療法のPOC取得」、ならびに「柱２．HR修復不全誘導を制御する分子機序の解析」を継続する。引き続き、培養細胞を用いた研究を中心に行うが、動物レベルでのPOC取得・薬効評価の研究への展開を見据えて進める。
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