Can autism be cured in adulthood?

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K19509
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: トランスジェニックマウス / 自閉症

Outline of Annual Research Achievements

自閉症は、コミュニケーション能力の質的障害および常同・反復的な興味・行動で特徴づけられる非常に発症頻度の高い発達障害であり、その発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因遺伝子として同定された。われわれはヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された [Katayama et al., Nature 537: 675-679 (2016)]。自閉症の発症にはニューロンやグリア細胞の機能異常が関与していると考えられるが、自閉症の行動異常の原因となる責任細胞種は明らかになっていない。自閉症発症の原因となる神経細胞種を調べるために、CHD8ヘテロ欠損マウスで脳内の遺伝子発現解析を行ったところ、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現がもっとも顕著に低下していた。そこで、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。CHD8へテロ欠損マウスはミエリン形成の低下やランビエ構造の異常、神経伝導速度の低下などを示した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、全身CHD8へテロ欠損マウスで観察された行動異常の一部が再現されることが判明した。これらの結果から、CHD8はミエリン関連遺伝子の発現を直接制御することによって、オリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が強く示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice. (2020)
  • Author(s): Kawamura, A., Katayama, Y., *Nishiyama, M., Shoji, H., Tokuoka, K., Ueta, Y., Miyata, M., Isa, T., Miyakawa, T., Hayashi-Takagi, A., *Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: XX Pages: in press
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Skp2 contributes to cell cycle progression in trophoblast stem cells and to placental development. (2020)
  • Author(s): Yamauchi, Y., Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Shimizu, H., Nakatsumi, H., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: XX Pages: in press
  • DOI: 10.1111/gtc.12769
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis. (2019)
  • Author(s): Muto, Y., Moroishi, T., Ichihara, K., *Nishiyama, M., Shimizu, H., Eguchi, H., Moriya, K., Koike, K., Mimori, K., Mori, M., Katayama, Y., *Nakayama, K. I.
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 216 Pages: 950-965
  • DOI: 10.1084/jem.20180900
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に寄与する (2019)
  • Author(s): 仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明 (2019)
  • Author(s): 塚本 康寛, 古寺 哲幸, 福間 剛士, 中山 敬一, 西山 正章
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Skp2は胎盤幹細胞の細胞周期を制御する (2019)
  • Author(s): 山内 悠平, 仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 清水 秀幸, 中津海 洋一, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の機能異常によるASD発症の分子基盤の解明 (2019)
  • Author(s): 白石 大智, 片山 雄太, 西山 正章, 真柳 浩太, 神田 大輔, 浦 聖恵, 鯨井 智也, 胡桃坂 仁志, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子 CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与 (2019)
  • Author(s): 川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 阿部 欣史, 関 布美子, 高田 則雄, 田中 謙二, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 岡野 栄之, 宮川 剛, 林 朗子, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリングの可視化による自閉症の発症メカニズムの解明 (2019)
  • Author(s): 西山 正章
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
  • URL: http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/