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2018 Fiscal Year Research-status Report

Paradigm convergence of non-AUG translation and cellular stress response

Research Project

Project/Area Number 18K19515
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

森 康治  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2021-03-31
Keywordsnon-AUG翻訳 / DPR / GGGGCC / C9orf72
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、細胞ストレス応答時に発動される翻訳機構が、non-AUG翻訳による異常タンパクの産生に寄与している可能性を検討し、FTLDやALS、さらには他のリピートによる神経変性疾患の治療薬開発につなげることを目指す。DPRタンパクは凝集性、細胞毒性を有し、神経細胞死を引き起こす。したがってnon-AUG翻訳のメカニズムを明らかにし、選択的にその翻訳を選択的に制御することができれば、これらの神経変性疾患に対する新規治療法となりうる。翻訳開始因子とRNAとの結合は翻訳の第一ステップであるが、non-AUG翻訳がどのような翻訳開始因子を用いているのかは不明である。本研究では申請者が開発したC9orf72-GGGGCCリピート延長変異におけるnon-AUG翻訳アッセイ系を用いて、Non-AUG翻訳における翻訳開始因子を同定する。
研究初年度となるH30年度は、細胞ストレス応答時に発動されるとされている代替翻訳開始因子に着目し、siRNAによるノックダウンを行って、それぞれの因子がC9orf72リピートのnon-AUG翻訳に与える影響について、翻訳産物であるDPRタンパクの発現レベルを指標に評価を行った。その結果、siRNAによるノックダウン時にDPRタンパクの発現レベルを低下させる、ある有望な因子を見出した。当該因子をコードする遺伝子をプラスミドベクターにクローニングし、逆に当該因子の過剰発現を行ったところ、DPRタンパクの発現は著しく増加した。これらの結果から、今後、本因子に着目して、解析を行っていく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度の検討によりリピートRNAのnon-AUG翻訳に関与すると考えられる有望な因子を見出したと考えられるため。

Strategy for Future Research Activity

分子生化学的な手法により、H30年度の研究により見出した当該non-AUG翻訳調整因子の作用メカニズムの詳細を明らかにしていく。また本因子のストレス応答時における挙動についても並行して明らかにしていく予定である。

Causes of Carryover

実験の進行状況が計画より少しずれが生じたため

  • Research Products

    (9 results)

All 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] A protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination2019

    • Author(s)
      van Well EM, Bader V, Patra M, Sanchez-Vicente A, Meschede J, Furthmann N, Schnack C, Blusch A, Longworth J, Petrasch-Parwez E, Mori K, Arzberger T, ,,,, Hartl FU, Tatzelt J, Winklhofer KF
    • Journal Title

      The EMBO Journal

      Volume: 38 Pages: -

    • DOI

      10.15252/embj.2018100730

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Two Neuropsychiatric Cases Seropositive for Bornavirus Improved by Ribavirin2018

    • Author(s)
      Matsunaga Hidenori、Fukumori Akio、Mori Kohji、Honda Tomoyuki、Uema Takeshi、Tomonaga Keizo
    • Journal Title

      Japanese Journal of Infectious Diseases

      Volume: 71 Pages: 338~342

    • DOI

      DOI:10.7883/yoken.JJID.2017.585

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 前頭側頭型認知症への薬物療法的アプローチは2018

    • Author(s)
      池田学 森康治
    • Journal Title

      臨床精神医学

      Volume: 21 Pages: 29-33

  • [Presentation] A modifier of the unconventional aggregate pathologies in C9orf72-FTLD/ALS2018

    • Author(s)
      Kohji Mori
    • Organizer
      The 19th International Congress of Neuropathology (ICN2018)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ENDOGENOUS AND EXOGENOUS MODULATIONS OF DPR EXPRESSION FROM C9ORF72 REPEAT EXPANSION2018

    • Author(s)
      Mori K, Nihei Y, Kawabe Y, Zhou Q, Yamashita T, Arzberger T, Edbauer D, Ikeda M, Haass C
    • Organizer
      11th International Conference on Frontotemporal Dementias (ICFTD2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A degradation pathway for the FTLD causing C9orf72 repeat RNA2018

    • Author(s)
      Yuya Kawabe, Kohji Mori, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda
    • Organizer
      11th International Conference on Frontotemporal Dementias (ICFTD2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 前頭側頭葉変性症に関連した異常RNAの分解機序の検討2018

    • Author(s)
      河邉 有哉 森 康治、山下 智子、池田 学
    • Organizer
      第37回 日本認知症学会学術総会
  • [Presentation] Unconventional aggregate pathologies and their modifier in C9orf72-FTLD/ALS2018

    • Author(s)
      森 康治
    • Organizer
      京都大学iPS細胞研究所 セミナー
  • [Presentation] C9orf72リピート変異による前頭側頭葉変性症の分子病態2018

    • Author(s)
      森 康治
    • Organizer
      第1回 NPRF (Neurology and Psychiatry Research Forum)
    • Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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