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2019 Fiscal Year Research-status Report

ビタミンD依存性くる病モデルマウスから切り拓く毛周期破綻による脱毛機序の解明

Research Project

Project/Area Number 18K19518
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

沢津橋 俊  徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任講師 (70535103)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2021-03-31
KeywordsビタミンD受容体 / 毛周期 / くる病 / ゲノム編集
Outline of Annual Research Achievements

毛を生み出す毛包は、『成長期 (anagen)』・『退縮期 (catagen)』・『休止期 (telogen)』を周期的に繰り返す動的に維持された器官であり、毛周期は組織再生研究の重要なモデルである。本研究ではこの毛周期のうち、これまでに解明の進んでいない『退縮期』の制御メカニズムを明らかにすることを目的とした。
当該年度は、研究協力者との共同研究としてゲノム編集技術を用い、候補の10カ所のアミノ酸残基すべてに置換変異を導入したマウスの作出に成功し、樹立したマウスの交配を行い、点変異ホモ系統として10系統すべてのマウス作出を行った。また、このホモ10系統系統のうち、ヒトくる病患者と同様の骨異常と脱毛を呈する5つの点変異部位を同定した。この変異部位のうち2カ所はヒト疾患でも変異の知られるアミノ酸残基であったが、3カ所は新規の変異部位であった。これまで、ヒト疾患における点変異を模倣したくる病モデルマウスは存在せず、世界に先駆けて、これの作出に成功した。またこのほかに、疾患型点変異を導入したヒトケラチノサイトでの疾患モデル細胞の作出にも成功した。これら疾患モデルマウスと疾患モデル細胞を用いることで、くる病患者でみられる脱毛はVDRとその相互作用分子の機能破綻による可能性の検討、そしてその原因となる中心的な相互作用分子を明らかとする。また、毛包の初代培養による『退縮期』のライブイメージングを引き続き進め、その原因となる細胞の同定も引き続き行う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ビタミンD依存性くる病で報告されるビタミンD受容体遺伝子の変異部近傍の候補の10カ所のアミノ酸残基すべてに置換変異を導入したマウスホモ系統の作出に成功し、当初の予定通りに脱毛の表現型を示すか否かのスクリーニングを終了した。その結果、新規のくる病モデルマウスの樹立に成功した。これに加えて、VIKING法で作出したVDR点変異ノックイン細胞を材料に、生化学的手法によりVDRに相互作用する因子の同定を試みた。質量分析器による相互作用因子の同定の結果、VDR点変異ノックイン細胞で優位に相互作用できなくなる因子として、Hairlessのほか、相互作用の知られていなかったAP-1ファミリー転写因子が見出された。

Strategy for Future Research Activity

樹立したビタミンD受容体遺伝子の点変異マウスのうち、脱毛の表現型を示した変異アミノ酸残基について、その機能を明らかにしていく。これに加えて、生化学的手法によりVDR複合体の同定を試みるため、上述のスクリーニングで表現型の観察された点変異について、VIKING法でVDR点変異ノックイン細胞を作出する。これを材料に、RIME法によるVDR複合体の精製を行い、質量分析器による相互作用因子の同定を行う。これらの結果として、くる病患者でみられる脱毛はVDRと相互作用分子の機能破綻によることを明らかとする。また、毛包の初代培養による『退縮期』のライブイメージングを引き続き進め、その原因となる細胞の同定も引き続き行う。

Causes of Carryover

3月納品、4月支払の為、次年度使用額が生じた。4月に支払いが完了する予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] How do we sense phosphate to regulate serum phosphate level?2020

    • Author(s)
      Seiji Fukumoto, Yuichi Takashi, Maria Tsoumpra, Shun Sawatsubashi, Toshio Matsumoto
    • Journal Title

      Journal of Bone and Mineral Metabolism

      Volume: 38 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1007/s00774-019-01066-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dystrobrevin alpha gene is a direct target of the vitamin D receptor in muscle2020

    • Author(s)
      Tsoumpra Maria K、Sawatsubashi Shun、Imamura Michihiro、Fukumoto Seiji、Takeda Shin’ichi、Matsumoto Toshio、Aoki Yoshitsugu
    • Journal Title

      Journal of Molecular Endocrinology

      Volume: 64 Pages: 195~208

    • DOI

      10.1530/JME-19-0229

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of unliganded FGF receptor by extracellular phosphate potentiates proteolytic protection of FGF23 by its O-glycosylation2019

    • Author(s)
      Takashi Yuichi、Kosako Hidetaka、Sawatsubashi Shun、Kinoshita Yuka、Ito Nobuaki、Tsoumpra Maria K.、Nangaku Masaomi、Abe Masahiro、Matsuhisa Munehide、Kato Shigeaki、Matsumoto Toshio、Fukumoto Seiji
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 116 Pages: 11418~11427

    • DOI

      10.1073/pnas.1815166116

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ゲノム編集を利用したくる病点変異導入ビタミンD受容体の機能解析2019

    • Author(s)
      沢津橋俊、横山敦、上甲裕大、松本俊夫、福本誠二
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
  • [Presentation] 栄養情報が調節するグルココルチコイド受容体の転写制御機構の解明2019

    • Author(s)
      沢津橋俊、松本俊夫、福本誠二
    • Organizer
      第37回内分泌代謝学サマーセミナー
  • [Book] 実験医学2019年7月号 培養細胞における簡便なノックインを可能とするゲノム編集法:VIKING法2019

    • Author(s)
      沢津橋俊, 上甲裕大, 菅野茂夫
    • Total Pages
      145
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-2521-5
  • [Remarks] 徳島大学 / 教育研究者総覧

    • URL

      http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/278225/work-ja.html

  • [Remarks] 徳島大学藤井節郎記念医科学センター分子内分泌学研究分野

    • URL

      http://www.fujii.tokushima-u.ac.jp/nuclearreceptor/

URL: 

Published: 2021-01-27  

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