2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel preventive drugs for lifestyle disease by inhibiting WNK4 signaling
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18K19534
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
内田 信一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50262184)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | WNKシグナル / 生活習慣病 / 塩分感受性高血圧 / メタボリック症候群 / 創薬 / 炎症性サイトカイン / TNFα |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでの研究成果のなかで、腎臓や血管において血圧制御に重要な役割を果たすWNKキナーゼ・シグナル伝達系を発見した。WNK4の制御は肥満、耐糖能異常、高血圧の予防といったメタボリック症候群（MetS）に対する包括的治療標的となり得る可能性に注目した（EBioMedicine 2017）。脂肪細胞でのWNKの基質は腎臓や血管と異なることが予測され、FLAGタグ付きWNK4を強制発現した3T3-L1培養脂肪細胞を用いて免疫沈降後、質量分析を用いて相互作用蛋白質の同定を試みたが、有望候補は得られなかった。一方でMetSや慢性腎臓病（CKD）では塩分感受性が増加し、炎症性サイトカインも増加し、高血圧を呈することが知られている。炎症性サイトカインとWNKの関連を明らかにすることは、WNKシグナルを軸とした生活習慣病治療法の探索という本研究計画の主旨に合致したものであり、研究展開する方針とした。３種類のCKDモデルマウス[アリストロキア酸腎症（AAN）、アデニン腎症（AIN）、5/6腎摘（5/6Nx）] 腎臓でのWNKシグナルを検討したところAANとAINの腎臓においてWNK1の増加、WNKシグナルの亢進を認め、塩分感受性高血圧を呈していた。5/6Nxではこの変化が認められなかったことから炎症性サイトカインの関与を疑い、定量評価を行ったところTNFα、IFNγの上昇を認めた。遠位尿細管培養細胞へのTNFα負荷でWNK1の増加を認め、AANマウスにTNFα阻害剤投与で塩分感受性高血圧の改善をみた。炎症に伴う塩分感受性血圧制御の一端を、このWNKシグナルが担っていると推察される結果であった。本研究の結果を、Kidney International 誌（IF: 8.4）で報告した。本研究結果は創薬ターゲットとしてのWNKシグナル制御の妥当性を支持するものであり有用な知見と考えられる。
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[Journal Article] Renal TNFα activates the WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease2020
Author(s)
Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Zeniya M, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Yamamoto K, Okado T, Rai T, Uchida S
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Journal Title
Kidney International
Volume: 97
Pages: 713～727
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Renal TNFα activates WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in CKD2019
Author(s)
Furusho T, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Okado T, Rai T, Yamamoto K, Uchida S, Sohara E
Organizer
ASN Kidney Week 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] AMPK activation bypassing AMP sensing mechanism is a novel therapeutic strategy for chronic kidney disease2019
Author(s)
Kikuchi H, Sohara E, Nomura N, Mori T, Minamishima YA, Takahashi N, Furusho T, Ando F, Isobe K, Susa K, Rai T, Uchida S
Organizer
ASN Kidney Week 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] NCX1を介したNCCの脱リン酸化と尿中カリウム排泄機構の解明2019
Author(s)
正田若菜, 野村尚弘, 安藤史顕, 田頭秀章, 岩本隆宏, 太田哲人, 磯部清志, 森崇寧, 須佐紘一郎, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
Organizer
第62回日本腎臓学会学術総会
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[Presentation] TNFαは腎臓でのWNK1分解を抑制して塩分感受性を亢進させる2019
Author(s)
古荘泰佑, 蘇原映誠, 萬代新太郎, 菊池寛昭, 新井洋平, 安藤史顕, 銭谷慕子, 森崇寧, 須佐絋一郎, 磯部清志, 野村尚弘, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一
Organizer
第62回日本腎臓学会学術総会
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