2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathological mechanism of KACh channelopathy and development of novel heart rate modulating drug
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18K19547
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 希少難病 / 分子循環器学 / 徐脈性不整脈 / 洞不全症候群 / ゲノム解析 / 創薬開発 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【概略】遺伝性徐脈治療における新たに明らかとなったKAChチャネルを介した疾患メカニズムを通じて、first-in-class薬剤開発に必要な分子機序を解明する研究をおこなった。
【検討A】ゲノム解析と変異の同定：①確立した多数症例に対する網羅的変異検出のための新規標的パネル解析・情報解析法からバリアント抽出を行った。②ゲノムコホート160例の全エクソーム解析を実施し、遺伝性徐脈性疾患標的となる候補バリアント絞り込み解析パイプラインを構築更新した。③全エクソーム解析に対応したバーチャルパネル解析からKAChチャネロパチー関連９遺伝子の候補バリアント絞り込み解析を実施し、疾患原因候補となり得る26バリアントを抽出した。
【検討B】同定変異の機能解析：変異KACh チャネル機能とチャネル阻害剤の効果を確認するため、検出変異の導入による用量依存的なカリウム電流抑制効果を確認した。また⑦徐脈を呈するKCNJ3遺伝子改変ゼブラフィッシュへの迅速生体内評価により薬効を確認した。
【検討C】新たな変異同定の試み：当初計画を発展・前倒しし、徐脈、洞結節機能低下、房室結節刺激伝導障害の他の原因変異の存在を明らかにするために、遺伝性徐脈・心房細動症例コホートを構築し、ゲノム解析を実施し変異情報を入手した。2020年3月末現在、約160症例の遺伝性を疑う徐脈症例の変異情報解析を実施し症例データベースを構築した。
【成果報告】国際学会でシンポジウム２演題、国内学会でシンポジウム２演題の学会発表、国内・国際特許出願を行い、原著論文はCirculation誌に公開（2019年4月）、企業と共同研究を実施し、さらに2020年度に医師主導型臨床治験に進めることとなった。
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[Journal Article] AST-120, an Adsorbent of Uremic Toxins, Improves the Pathophysiology of Heart Failure in Conscious Dogs2019
Author(s)
Asanuma H, Chung H, Ito S, Min KD, Ihara M, Takahama H, Funayama M, Imazu M, Fukuda H, Ogai A, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Morita T, Sugimachi M, Asakura M, Kitakaze M
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Journal Title
Cardiovasc Drugs Ther
Volume: 33
Pages: 277～286
DOI
Peer Reviewed
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