Novel pathophysiology underlying cardiac conduction defect due to mutations of gap junction genes

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K19550
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西井 明子 (関明子) 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (80408608) ; 柴田 恭明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (80253673) ; 本荘 晴朗 名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (70262912)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Keywords: ギャップ結合 / コネキシン４５ / 心臓伝導障害 / 歯骨形成異常 / Crispr/Cas9ゲノム編集

Outline of Annual Research Achievements

1. コネキシン40(Cx40)変異Q58Lのヘテロノックインマウス(Cx40-Q58L-KI)は作成に成功したが明白な伝導障害はないため、マウスの房室結節に発現する別のコネキシンCx30.2をさらにノックアウトしたマウス(Cx40-KI/Cx30.2-KO)を作成し凍結胚を作成した。研究責任者は2019年4月に国立循環器病研究センター(国循）に異動となったため、長崎大学で凍結胚を作成し国循に移送した。国循は2020年全施設移転のため動物飼育施設が7月まで使用できず、10月から個体復元作業を行った。しかし胚の作製法に不備があったためか、きわめて残念なことに個体復元できなかった。
2. Cx45の変異R75Hノックインマウス作成には、CRISPR/Cas9法・iGONAD法など試したがいずれも無効であった。

Research Products

• [Journal Article] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2020)
  • Author(s): Walsh R, Lahrouchi N, Ishikawa T, Makita N, Bezzina CR et al.
  • Journal Title: Genetics in Medicine Volume: 23 Pages: 47～58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably With Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families (2020)
  • Author(s): Wijeyeratne Y. D, Ishikawa T, Makita, N, Aiba, T, Behr ER et al.
  • Journal Title: Circulation: Genomic and Precision Medicine Volume: 13 Pages: e002911
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.120.002911
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cardiac Emerinopathy: A Nonsyndromic Nuclear Envelopathy With Increased Risk of Thromboembolic Stroke Due to Progressive Atrial Standstill and Left Ventricular Noncompaction (2020)
  • Author(s): Ishikawa T, Mishima H, Barc J, Takahashi M, Hirono K, Terada S, Kowase S, Sato Teruki、Mukai Y, Yui Y, Ohkubo K, Kimoto H, Watanabe H, Hata Y, Aiba T, Ohno S, Chishaki A, Shimizu W, Horie M, Ichida F, Nogami A, Yoshiura K-I, Schott JJ, Makita N.
  • Journal Title: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology Volume: 13 Pages: e008712
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.120.008712
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome (2020)
  • Author(s): Lahrouchi, N, Ishikawa T, Makita N, Bezzina CR et al.
  • Journal Title: Circulation Volume: 142 Pages: 324～338
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045956
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic Risks of Sudden Death in Brugada Syndrome (2020)
  • Author(s): Makita N.
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cardiac Emerinopathy, Novel Non-syndromic X-linked Left Ventricular Noncompaction Associated with Progressive Atrial Conduction Disturbance (2020)
  • Author(s): Ishikawa T, Aiba T, Ohno S, Yoshiura K, Makita N et al.
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター 研究プロジェクト
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/omics/research/project03.html