2019 Fiscal Year Annual Research Report
Pathogenic role of niche aging in the development of age-associated hematological malignancies
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18K19555
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
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2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / ニッチ / 脂肪化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、ポリコーム抑制性複合体1 (PRC1) 構成因子であるBmi1 を全身で欠損させたマウスの骨髄ニッチが減少し、骨髄の脂肪化が著明に進行すること、この所見がヒトの加齢に伴い認められる骨髄の脂肪化と極めて類似したものであることを以前報告した（Oguro et al., J Exp Med 2006）。しかしながら、このマウスではBmi1 欠損により造血幹細胞の機能も障害されるため、よりニッチ細胞特異的なモデルが必要であると考えられた。そこで、レプチン受容体遺伝子座にCre が挿入されたLepR-Cre マウスを用いてBmi1 を骨髄ニッチの代表である傍血管間葉系ストローマ細胞特異的に欠損させたところ、加齢とともに骨髄の脂肪化が著明に進行し、造血幹細胞・前駆細胞が有意に減少すること、これに伴い髄外造血が亢進することを見出した。これは全身でBmi1 を欠損させたマウスの骨髄脂肪化よりも進行に時間を要するが、ニッチ細胞特異的な現象であり、加齢ヒト骨髄モデルとして有用である。また、この脂肪化はマウスに放射線照射を行ったあとの骨髄再生時により顕在化することが確認された。意外なことに、脂肪化の進行に伴い造血幹細胞の数は減少するものの、その機能は保たれることも確認された。次に、この脂肪化の過程に関わるニッチ責任因子の同定を試みた。脂肪髄モデルマウスより、LepR陽性傍血管間葉系ストローマ細胞ならびに脂肪細胞を分取し、RNA シークエンスにより、野生型コントロールと比較して発現変動する遺伝子群を抽出した。Nr2f2 (COUP-TFII)などの脂肪分化制御遺伝子がBmi1により直接的にその発現が抑制されることが明らかとなった。以上のデータから、Bmi1が骨髄ストローマ細胞の脂肪分化を抑制することにより、造血幹細胞ニッチの恒常性を保つことが明らかとなった。
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[Journal Article] Bmi1 restricts the adipogenic differentiation of bone marrow stromal cells to maintain the integrity of the hematopoietic stem cell niche.2019
Author(s)
Kato Y, Hou LB, Miyagi S, Nitta E, Aoyama K, Shinoda D, Yamazaki S, Kuribayashi W, Isshiki Y, Koide S, Si S, Saraya A, Matsuzaki Y, van Lohuizen M, Iwama A.
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Journal Title
Exp Hematol.
Volume: 76
Pages: 24-37
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma.2019
Author(s)
Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 110
Pages: 3695-3707
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis.2019
Author(s)
Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
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Journal Title
Blood Adv
Volume: 3
Pages: 2537-2549
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The chromatin-binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells.2019
Author(s)
Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, Iwama A.
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Journal Title
Blood
Volume: 133
Pages: 2495-2506
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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