2018 Fiscal Year Research-status Report
腎臓における糖代謝調節機構とその破綻の分子メカニズム
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18K19556
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹子 敬洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20550429)
中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満・2型糖尿病モデル（インスリン抵抗性モデル）として高脂肪食負荷マウス、ob/obマウス、db/dbマウス、1型糖尿病モデル（高血糖モデル）としてSTZ投与マウス、Akitaマウス、インスリンシグナル遮断マウスとして我々が樹立した腎近位尿細管特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスに対して、インスリン負荷試験、グルコース負荷試験、腎臓糖新生の基質であるグルタミン負荷試験を行い、血糖変動とともに腎臓における糖新生酵素の発現変動を検討した。肥満インスリン抵抗性の病態では腎臓近位尿細管においてもインスリン抵抗性を示していた。糖新生の亢進が認められたため、さらにインスリンシグナル分子の発現や活性化（リン酸化レベル）、グルコース代謝に関わる分子を調べ、それぞれのモデル動物の腎臓におけるインスリン感受性や糖代謝状態を検討した。さらにレーザーマイクロダイセクションを用いて近位尿細管組織のみを抽出し、糖取り込みに関わるSGLT2やGLUT2、解凍系律速酵素のヘキソキナーゼ（HK）をはじめ糖代謝に関わる分子、インスリン受容体（IR）、IRS-1/IRS-2、Akt、FoxO1等のインスリンシグナルに関わる分子に着目しつつ、マイクロアレイ解析、血中・尿中メタボローム解析等を駆使し、インスリンシグナルや糖代謝、脂質代謝、酸化ストレス、小胞体ストレス、電解質、低酸素応答系の遺伝子発現や代謝調節機構を網羅的に解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の目標は（I)腎臓近位尿細管における糖代謝調節機構の生理的・病態生理的役割を解明することとしていた。概ね順調に進展したと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト腎臓近位尿細管細胞株であるHK-2細胞を用いて、特に肝臓で糖新生酵素の発現制御に関わる転写因子FoxO1やPGC1に着目し、インスリンシグナル、グルコース代謝を検討するとともに、FoxO1、PGC1の過剰発現、ノックダウンの系を用いて糖新生に対する直接的な制御機構を解析する。我々は既にHK-2細胞にインスリンを投与するとFoxO1の蛋白レベルが低下し、PEPCKの発現が抑制することを見出しており、インスリンシグナルよる直接制御が示唆される。さらにSGLT2阻害薬やインスリンシグナル阻害によるFoxO1やPGC1αのリン酸化、アセチル化状態を検討するととも本年度の網羅的解析により明らかとなったpathwayについて、糖新生調節機構への直接作用やそのメカニズムを検討し、腎臓近位尿細管における糖新生調節機構とその破綻のメカニズムについて解明する。
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| Causes of Carryover |
消耗品を倹約するとともに自施設にある動物飼育施設を効率よく使用することができたため、当初計画よりもより少ない金額で予定通りの成果をあげることができた。さらにマウスの飼育数も３Rの考えに基づき実験計画を見直すことで減らすことが可能となった。次年度は翌年度分として請求させていただきました助成金を合わせ、本年度に明らかとなった複数のpathwayについて糖新生調節機構への直接作用やメカニズムについて丁寧に解析を実施する予定である。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] The RNA Methyltransferase Complex of WTAP, METTL3, and METTL14 Regulates Mitotic Clonal Expansion in Adipogenesis.2018
Author(s)
Kobayashi M, Ohsugi M, Sasako T, Awazawa M, Umehara T, Iwane A, Kobayashi N, Okazaki Y, Kubota N, Suzuki R, Waki H, Horiuchi K, Hamakubo T, Kodama T, Aoe S, Tobe K, Kadowaki T, Ueki K
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Journal Title
Mol. Cell Biol.
Volume: 38
Pages: e00116-00118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Book] 医と食2018
Author(s)
窪田 哲也、窪田 直人、門脇 孝
Total Pages
4
Publisher
(公社)生命科学振興会「医と食」編集部
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