2019 Fiscal Year Annual Research Report
Glucose metabolisms in kidney
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18K19556
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹子 敬洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20550429)
中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満・2型糖尿病モデルマウス、1型糖尿病モデルマウス、腎近位尿細管特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスに対して、インスリン負荷試験、グルコース負荷試験、腎臓糖新生の基質であるグルタミン負荷試験を行い、血糖変動とともに腎臓における糖新生酵素の発現変動を検討した。肥満インスリン抵抗性の病態では腎臓近位尿細管においてもインスリン抵抗性を示していた。糖新生の亢進が認められたため、さらにインスリンシグナル分子の発現や活性化（リン酸化レベル）、グルコース代謝に関わる分子を調べ、それぞれのモデル動物の腎臓におけるインスリン感受性や糖代謝状態を検討した。さらにレーザーマイクロダイセクションを用いて近位尿細管組織のみを抽出し、糖取り込みに関わるSGLT2やGLUT2、解凍系律速酵素のヘキソキナーゼ（HK）をはじめ糖代謝に関わる分子、インスリン受容体（IR）、IRS-1/IRS-2、Akt、FoxO1等のインスリンシグナルに関わる分子に着目しつつ、マイクロアレイ解析、血中・尿中メタボローム解析等を駆使し、インスリンシグナルや糖代謝、脂質代謝、酸化ストレス、小胞体ストレス、電解質、低酸素応答系の遺伝子発現や代謝調節機構を網羅的に解析した。またヒト腎臓近位尿細管細胞株であるHK-2細胞を用いて、特に肝臓で糖新生系酵素の発現制御に関わる転写因子FoxO1やPGC1に着目し、インスリンシグナル、グルコース代謝を検討するとともに、FoxO1、PGC1の過剰発現、ノックダウンの系を用いて糖新生に対する直接的な制御機構を明らかにした。HK-2細胞にインスリンを投与するとFoxO1の蛋白レベルが低下し、PEPCKの発現が抑制することを見出した。さらにSGLT2阻害薬やインスリンシグナル阻害によるFoxO1やPGC1αのリン酸化、アセチル化状態を検討した。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Hepatic Sdf2l1 controls feeding-induced ER stress and regulates metabolism.2019
Author(s)
Sasako T, Ohsugi M, Kubota N, Itoh S, Okazaki Y, Terai A, Kubota T, Yamashita S, Nakatsukasa K, Kamura T, Iwayama K, Tokuyama K, Kiyonari H, Furuta Y, Shibahara J, Fukayama M, Enooku K, Okushin K, Tsutsumi T, Tateishi R, Tobe K, Asahara H, Koike K, Kadowaki T, Ueki K.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 10
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer's disease.2019
Author(s)
Wakabayashi T, Yamaguchi K, Matsui K, Sano T, Kubota T, Hashimoto T, Mano A, Yamada K, Matsuo Y, Kubota N, Kadowaki T, Iwatsubo T.
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Journal Title
Mol. Neurodegener.
Volume: 14
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Late-Evening Carbohydrate and Branched-Chain Amino Acid Snacks Improve the Nutritional Status of Patients Undergoing Hepatectomy Based on Bioelectrical Impedance Analysis of Body Composition.2019
Author(s)
Kobayashi K, Kaneko J, Yamaguchi T, Kawaguchi Y, Arita J, Akamatsu N, Ishizawa T, Sekine R, Ijichi H, Kubota N, Fukatsu K, Kokudo N, Hasegawa K.
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Journal Title
Gastrointest. Tumors
Volume: 6
Pages: 81-91
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