2019 Fiscal Year Annual Research Report
Analyses of relationship between clonal hematopoiesis associated with leukemia-related gene mutations and leukemia/solid tumors/cardiovascular diseases
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18K19558
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
合山 進 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80431849)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | クローン性造血 / 動脈硬化 / HHEX / LDLレセプター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
健康な65歳以上の人の約10%に遺伝子変異を伴うクローナルな造血が認められることが報告された。頻度の高い遺伝子変異は、DNMT3a、TET2、ASXL1などであり骨髄異形性症候群の遺伝子変異と重複が多い。クローン性造血を有する人は年に0.5-1%の割合で造血器腫瘍を発症する。興味深いことにクローン性造血を有する人の余命が短い主要因は心筋梗塞、脳梗塞である。最近になって固形癌患者では約30%にクローン性造血が存在すること、クローン性造血を有する癌患者はそれ以外の癌患者に比べて再発率が高く予後が悪いことが報告され、クローン性造血が単に造血系だけの問題にとどまらないことが判明した。
研究代表者のグループが樹立した変異型ASXL1のノックイン（ASXL1-MT-KI）マウスは軽度の貧血を発症するだけで造血器腫瘍を発症しないが遺伝子変異が加わることによって白血病を発症しやすいという性質を有し、クローン性造血のモデルマウスとして有用であることが判明した（Nagase et al. J Exp Med, 2018）。転写因子HHEXをASXL1-MT-KIマウスの骨髄細胞に発現し、移植するとマウスが強雨性白血病を発症することも明らかにした（Takeda et al. Blood in press）。
ASXl1-MT-KIマウスが動脈硬化を起こしやすいかを検討するためにLDLレセプターのノックアウトマウスと掛け合わせたマウスを樹立した。このマウスを高脂肪食で飼育するとLDLR-KOマウスより有意に早く動脈硬化を発症することを確認した。動脈硬化を起こしやすい原因を検索したところ、炎症性単球の増加、TRAF6-IRAK経路の活性化が認められた。またASXL1-MTが存在すると炎症が増幅・遷延しやすいことが示唆された。現在、この分子機構を明らかにし、2020年中の論文投稿を目指している。
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Research Products
(11 results)
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[Presentation] Mutant ASXL1 Promotes Expansion of the Phenotypic Hematopoietic Stem Cell Compartment2019
Author(s)
Takeshi Fujino, Susumu Goyama, Yuki Sugiura, Daichi Inoue, Satoshi Yamasaki, Akiko Matsumoto, Naru Sato, Hironobu Morinaga, Shiori Shikata, Tomofusa Fukuyama, Yosuke Tanaka, Shuhei Asada, Tsuyoshi Fukushima, Hiroaki Honda, Emi K Nishimura, Tatsuhiro Shibata, Makoto Suematsu ,Toshio Kitamura
Organizer
The 61st American Society of Hematology annual meeting
Int'l Joint Research
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