2019 Fiscal Year Annual Research Report
The development of nucleic acid therapeutic against sepsis targeting splenic macrophage
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18K19562
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
安田 宜成 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (60432259)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 規利 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (90716052)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / 人工核酸 / 敗血症 / 脾臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症は致死率が高く、また従来からの補液による循環の維持、抗生剤治療を超える治療法の開発が遅れ、救命率の改善が停滞している疾患である。敗血症の病態を見直し、新しい切り口からの治療法開発が望まれる状況にあるが、我々はかねてより、敗血症におけるToll like receptor (TLR)を介したNF-kBの活性化に着目しており、このシグナルを負に抑制する治療法開発に取り組んできた。
我々は昨今、同経路を抑制するのに最も適した因子として、miR-146aを選定し、その発現Plasmidと、Polyethyleneimine（PEI）を共投与することで、脾臓マクロファージに選択的にmiR-146aを発現させ、サイトカインストームを抑制し、マウス敗血症モデルにおける生存率の改善に成功した。
敗血症治療の新しい方法論として、miRNAを用いた核酸医薬の可能性が示唆されることとなったが、miR-146a発現Plasmidを使用するため、生体内に遺伝子導入される結果となり、臨床応用へのハードルは高い。現在の核酸医薬の主流は、siRNAやアンチセンスを用いた遺伝子導入を要さないものである。今回我々は、天然型のmiRNAそのものを利用する形で、PEIなどのドラッグデリバリーシステムを用いて投与する方法と、miRNAそのもののRNase耐性を高め、より生体内で安定化させた人工核酸で作成し治療に用いる2つの方向性を打ち立てた。Mature miRNAをPEIと共に脾臓に直接注射する方法では、臓器保護など一定の効果を得たが、生存率の改善にはつながらなかった。同様にリポソームをDDSとして用い、全身投与したが明確な効果は見られなかった。一方人工核酸に関しては、様々に試行錯誤を行いin vitroの系でmature miRNAを凌駕する結果をもたらし、今後動物実験において効果を実証する。
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Research Products
(1 results)
