2019 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on the mechanisms underlying autoimmune ambivalence
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18K19564
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60221595)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 純子 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (20451396)
西嶋 仁 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (60425410)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | I型糖尿病 / Aire / 樹状細胞 / 骨髄移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Aireはトレランスの成立に必須の役割をはたすことから、Aireの過剰発現によって膵臓ラ氏島を標的とする自己免疫性のI型糖尿病を阻止できるのではないかと考え、Aireを過剰に発現するトランスジェニックマウス（Aire-Tg）をNOD（Non-obese diabetic）背景で作製したところ、予想した通り、Aire-TgではI型糖尿病の発症が完全に阻止された。その反面、大変驚くべきことに新たにヒトの多発性筋炎（Polymyositis）に類似する筋組織特異的な自己免疫病態が発生した。すなわちAireの過剰発現により、臓器特異的自己免疫疾患の阻止（I型糖尿病）と発生（多発性筋炎）というアンビバレンス（両価性）な現象を認めた。この予想外の結果を得て、本研究では同一個体内でAireを基軸として発生した相反する二つの現象のメカニズムをそれぞれ解明する実験に取り組み、以下の結果を得た。糖尿病抵抗性の獲得機序がAIRE発現胸腺髄質上皮細胞（mTEC）の作用によるものか、あるいはB細胞や樹状細胞（DC）といったAIRE発現血球細胞（骨髄由来の抗原提示細胞）によるものかを明らかにする目的で骨髄移植実験を行った。その結果、糖尿病抵抗性の獲得には、AIRE発現血球細胞の寄与が大きいことが判明した。最終的には、B細胞欠損AIRE-Tg骨髄細胞とNOD.scid由来の骨髄細胞（AIRE非発現DCの供給源）を同時にnon-Tg NODに移植する実験を行い、AIREを過剰に発現するDCでは自己免疫反応を誘導出来ないことを突き止めた。DCにおいてAIREを過剰に発現するとXcr1陽性DCの産生が低下することをAire-Tgから採取した骨髄細胞を Flt3lで培養する実験によって明らかにした。
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