難治性胸部悪性腫瘍の炎症性癌微小環境を標的とした画期的抗体療法

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K19581
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 枝園 和彦 岡山大学, 大学病院, 助教 (30708079) ; 宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890) ; 山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733) ; 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Keywords: 肺癌 / 癌微小環境 / 炎症 / 抗体療法

Outline of Annual Research Achievements

2018年度は、特発性間質性肺炎（IPF）を代表とする肺の慢性炎症とS100および肺癌の関連性に注目して検討を行った。IPF合併原発性肺癌手術例から得られた組織を用いた検討では、IPF肺癌は喫煙歴を有し、扁平上皮癌が多く、EGFR変異などのドライバー変異を有する頻度が少ないことを明らかにした。また免疫染色を行い、特に扁平上皮癌ではS100蛋白の発現を高頻度で認めることを確認した。間質性肺炎合併肺癌では、化学療法（細胞障害性抗がん剤・分子標的治療薬・免疫チェックポイント阻害剤）や放射線治療、外科的治療のいずれの治療においても、間質性肺炎急性増悪が問題となる。そのため従来の治療とは全く異なった治療標的を見出すことは非常に意義があると考えられる。
抗S100ファミリー中和抗体の開発については、様々なS100タンパク質ファミリーに対する中和抗体の作成を行い、治療効果の高い抗体産生細胞クローンをELISAで選別している。さらに細胞モデル・マウスモデルを用いてその治療効果の評価を開始している。今後、まず単剤での腫瘍増殖抑制効果を評価し、さらに効果の期待される抗S100中和抗体を数種類組み合わせ腫瘍免疫への影響を含む抗腫瘍効果を検討へと展開する予定である（抗S100中和抗体カクテル療法）。
分泌型S100ファミリー関連シグナル経路の解明については、中和抗体の開発が完了すれば、それらを用いて、抗体が細胞のmRNA発現プロファイル・タンパク質リン酸化プロファイルに及ぼす影響を検討することで、S100ファミリー関連シグナル経路を明らかにする。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

S100に親和性の高い中和抗体の作成は順調に進展しており、マウスモデルを用いた治療行為化評価も並行して進めている。したがって、研究計画に沿って概ね順調に進んでいると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続き、腫瘍増殖抑制効果の高い様々な中和抗体を作成する。これらの中和抗体による癌細胞の増殖抑制効果をin vitroで検討するとともに、効果が期待される抗S100中和抗体を数種類組み合わせ、担癌マウスモデルへ投与し、腫瘍免疫への影響を含む抗腫瘍効果をin vivoでも検討する（抗S100中和抗体カクテル療法）。また、治療後の腫瘍を採取し、網羅的遺伝子発現解析・蛋白リン酸化解析などを行うことにより、S100ファミリー関連シグナル経路の解明を行う。

Causes of Carryover

当研究室ですでに保有していた分子生物実験試薬を使用することにより、次年度使用額が生じた。引き続き次年度予定している分子生物実験試薬の使用を予定している。

Research Products

• [Presentation] Clinicopathological characteristics of lung cancer patients with concomitant idiopathic pulmonary fibrosis (2019)
  • Author(s): Kota Araki, Kazuhiko Shien, Shunsaku Miyauchi, Akihiro Miura, Yuta Takahashi, Eisuke Kurihara, Yusuke Ogoshi, Kei Namba, Ken Suzawa, Hiromasa Yamamoto, Shuta Tomida, Junichi Soh, Masakiyo Sakaguchi, Shinichi Toyooka
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research