2019 Fiscal Year Annual Research Report
Mdm2-p53-SF1 Pathway in Ovarian Granulosa Cells Directs Ovulation and Fertilization by Conditioning Oocyte Quality
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18K19600
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 卵子成熟 / MDM2 / p53 / SF1 / 不妊 / マウスモデル / 卵丘顆粒膜細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣のMdm2欠損マウスは排卵障害による不妊となり、Mdm2/p53の2重欠損マウスは正常な排卵の表現型を示すことが明らかとなった。Mdm2欠損マウスでは、卵子成熟の過程である卵丘膨化と卵子成熟の指標である卵核胞崩壊が障害されていた。マウス卵丘顆粒膜細胞を用いたマイクロアレイと定量的PCRの結果から、卵巣のMdm2欠損マウスの卵丘顆粒膜細胞で低下し、p53/Mdm2の2重欠損マウスの卵丘顆粒膜細胞では低下を認めない遺伝子としてステロイド産生因子1（SF1）を見出し、SF1のプロモーター領域にp53が結合することおよび転写調節することをChIPアッセイおよびルシフェラーゼアッセイで確認し、SF1がp53の転写調節によるターゲットであることが示された。卵巣におけるMdm2欠損によるp53の増加は卵子成熟を障害すること、p53の転写調節因子としてSF1が機能している可能性が示唆された。卵巣のコンディショナルノックアウトマウスを用いた解析で、p53増加を介した卵子成熟の過程の異常および不妊との関連が明らかとなった。ヒト検体を用いた解析で、ヒト体外受精患者において、卵子成熟不良の場合に卵丘顆粒膜細胞のMDM2発現とSF1発現が低下していることが示された。これらのことから、ヒトおよびマウスの卵丘顆粒膜細胞において、p53－MDM2－SF1軸が卵子成熟を調節していることが示された。
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