2019 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of animal models of neurodegenerative diseases and development of therapeutic strategies utilizing optogenetics
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18K19625
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
原田 高幸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 分野長 (90345306)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | Optogenetics / 網膜変性 / 神経保護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では複数の光感受性タンパクを活用して、optogeneticsによる遺伝子発現やタンパク活性の変化を、時間的・空間的に厳密に制御することに挑む。またこの技術を疾患研究に活用するため、我が国で最大の失明原因である緑内障について、ヒトと同様の視野障害パターンを再現した画期的な疾患モデルの開発を行う。我々はグルタミン酸輸送体の１つであるGLASTの欠損マウスは、正常眼圧緑内障の疾患モデルとなることを報告している。さらにゲノム編集技術によってGLAST floxマウスを作製し、AAV-Creを投与することにより、GLAST発現が消失することを確認した。また光照射によって活性化するCreを組み込んだAAVを作製して同マウスへ投与したところ、光刺激によってGLAST欠損を誘導することに成功した。したがって光の強度や照射時間を制御することでGLASTの部分欠損を誘導し、ヒトと同様の視野障害パターンを持つ疾患モデルの作製が期待できる。
一方、GLAST KOマウスに活性型TrkBベクターを投与した結果、網膜神経節細胞死が強く抑制されることを確認しており、同ベクターは緑内障の進行を抑制できる可能性がある。そして最終年度は光刺激によって活性型TrkBが発現するベクターの作製を完了した。また活性型TrkAを発現するAAVベクターを作製したところ、視神経挫滅モデルによる網膜神経節細胞死が強く抑制されることを確認したことから、活性型TrkBと同様に緑内障の進行を抑制できる可能性がある。
さらに本年度は霊長類の自然発症緑内障について報告を行い、その特徴や活用法を含めた総説を発表した。これまでに緑内障研究で使用されてきた人工的な高眼圧モデル、遺伝子改変マウス等を網羅した上で、我々自身が活用および開発してきたモデルや、それらを用いた最近の研究成果についても総括を行なった。
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[Journal Article] Variants in DOCK3 cause developmental delay and hypotonia2019
Author(s)
Wiltrout Kimberly、Ferrer Alejandro、van de Laar Ingrid、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki、Klee Eric W.、Zimmerman Michael T.、Cousin Margot A.、Kempainen Jennifer L.、Babovic-Vuksanovic Dusica、van Slegtenhorst Marjon A.、Aarts-Tesselaar Coranne D.、Schnur Rhonda E.、Andrews Marisa、Shinawi Marwan
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Journal Title
European Journal of Human Genetics
Volume: 27
Pages: 1225～1234
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets2019
Author(s)
Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki.
Organizer
8th World Glaucoma Congress
Int'l Joint Research
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