• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2019 Fiscal Year Research-status Report

Possible involvement of impaired intrinsic microglial clock in Periodontotis-associated exacerbation of Alzheimer's disease

Research Project

Project/Area Number 18K19650
Research InstitutionYasuda Women's University

Principal Investigator

中西 博  安田女子大学, 薬学部, 教授 (20155774)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 倪 軍軍  九州大学, 歯学研究院, 助教 (00783953)
Project Period (FY) 2018-06-29 – 2021-03-31
Keywordsミクログリア / アルツハイマー病 / ジンジバリス菌 / 時計遺伝子 / 網羅的遺伝子解析
Outline of Annual Research Achievements

最近、歯周病菌(Porphyromonas gingivalis、ジンジバリス菌)ならびにその菌体成分がアルツハイマー病患者脳内に検出され、ジンジバリス菌の脳内感染がアルツハイマー病の増悪因子であることが示唆されている。また、疫学研究によってもアルツハイマー病患者の認知機能障害の程度と歯周病の重症度には正の相関があることが示されている。さらに最近、脳内感染したジンジバリス菌に対しミクログリアは突起伸展反応を示し、この突起伸展反応は非活動期に最大となり、活動期に最小となることが明らかになった。このことから、脳内に感染したジンジバリス菌に対するミクログリアの一連の活性化反応は非活動期に最大となり、活動期には活性化反応を規制するゲート機構の存在が想定される。
そこで本研究はこの想定されるミクログリアの活性化反応を規制するゲート機構の実態を明らかにすることを目的とする。まず、①活動期におけるジンジバリス菌に対するミクログリアの活性化反応を規制するゲート機構の存在を明らかにするため、網羅的遺伝子解析(CAGE法)を行い、ミクログリア特異的遺伝子群の日内変動を解析する。次に、②日内変動を示すジンジバリス菌に対するミクログリアの活性化反応(突起伸展、遊走、貪食、炎症惹起)に関与する遺伝子群のうち、日内変動を示すミクログリア特異的遺伝子を抽出することで想定されるゲート機構の物質的基盤を解析する。また、日内変動を示すミクログリア活性化反応に関与する遺伝子群のうち9時(非活動期)に増大する遺伝子を抽出し、ゲート機構の物質的基盤を明らかにする。また、このゲート機構が時計遺伝子の制御下にある可能性を検討する。さらに、③ アルツハイマー病ではミクログリア分子時計が変容し、想定されるミクログリアの活性化を規制するゲート機構が破綻することで過剰な脳炎症が惹起される可能性を検討する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2019年度は、大脳皮質ミクログリアにおいて時計遺伝子(BMAL1ならびにREV-ERBalpha)が転写因子NF-kappaB、転写因子RORalphaならびにNF-kappaBの内因性インヒビターIkappaBalphaの発現をどのように制御しているのかを解析した。APP-KIマウスの大脳皮質から単離したミクログリアにおけるIkappaBalphaならびにRORalphaのmRNA発現量のZT14での値ならびに暗期における平均値は野生型マウスと比較して有意に低い値を示した。一方、IkappaBalphaならびにRORalphaのmRNA発現量の明期における平均値はグループ間で有意な差はなかった。次に、REV-ERBalphaアゴニストであるSR9009の脳炎症反応ならびに学習行動に対する影響を解析した結果、APP-KIマウスの大脳皮質におけるREV-ERBalphaのmRNA発現量の有意な増大が認められた。またSR9009の投与により、APP-KIマウスの海馬におけるIba1、NOS2ならびに成熟型IL-1betaのタンパク質発現量は有意に増大した。さらに新奇物体認識テストに対するSR9009の影響を解析したところ、SR9009の投与によりAPP-KIマウスでは馴染物体と新奇物体の区別ができなることが明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究結果より次のことが明らかとなった。(1)APP-KIマウスのミクログリアでは野生マウスと比較して活動期である21時に炎症性メディエーター発現が有意に増大した。(2)野生型とAPP-KIマウスとでは時計遺伝子(BMAL1, PER1, PER2ならびにREV-ERBalpha)ならびに炎症性メディエーター(TNF-alpha, IL-1beta, NOS2ならびにIL-6)のmRNA発現の日内変動に位相のズレが認められた。(3)APP-KIマウスのミクログリアでは野生マウスと比較して特に暗期におけるIkappaBalphaならびにRORalphaのmRNA発現量が有意に低い。(4)SR9009の投与により、APP-KIマウスの海馬におけるIba1、NOS2ならびに成熟型IL-1betaのタンパク質発現量は有意に増大した。(3)SR9009の投与により、APP-KIマウスのAPP-KIマウスの認知機能が有意に低下することが明らかとなった。そこで今後、REV-ERBalphaアゴニストであるSR9009がAPP-KIマウスにおいてのみ脳炎症を惹起し、認知機能を低下させるメカニズムについて解析する予定である。

Causes of Carryover

一部の試薬の国内在庫がなかったため購入を見合わせたため残額が生じた。次年度の消耗品費として使用する予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2020 2019

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Microglial cathepsin B as a key driver of inflammatory brain diseases and brain aging.2020

    • Author(s)
      Nakanishi H.
    • Journal Title

      Neural Regener Res

      Volume: 15 Pages: 25-29

    • DOI

      10.4103/1673-5374.264444.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] . Involvement of cathepsins in innate and adaptive immune responses in periodontitis.2020

    • Author(s)
      Yan X, Wu Z, Wang B, Yu T, Hu Y, Wang S, Deng C, Zhao B, Nakanishi H, Zhang X.
    • Journal Title

      Evid Based Complement Alternat Med.

      Volume: 2020 Pages: 4517587-4517587

    • DOI

      10.1155/2020/4517587.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cathepsin E in neutrophils contributes to the generation of neuropathic pain in experimental autoimmune encephalomyelitis.2019

    • Author(s)
      Harada Y, Zhang J, Imari K, Yamasaki R, Ni J, Wu Z, Yamamoto K, Kira JI, Nakanishi H, Hayashi Y.
    • Journal Title

      Pain

      Volume: 160 Pages: 2050-2062

    • DOI

      10.1097/j.pain. 0000000000001596.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Induction of bone repair in rat calvarial defects using a combination of hydroxyapatite with phosphatidylserine liposomes.2019

    • Author(s)
      Hatakeyama J, Anan H, Hatakeyama Y, Matsumoto N, Takayama F, Wu Z, Matsuzaki E, Minakami M, Izumi T, Nakanishi H
    • Journal Title

      J. Oral Sci.

      Volume: 61 Pages: 111-118

    • DOI

      10.2334/josnusd.17-0488.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An impaired intrinsic microglial clock system induces neuroinflammatory alterations in the early stage of amyloid precursor protein knock-in mouse brain.2019

    • Author(s)
      Ni J, Wu Z, Meng J, Saito T, Saido TC, Qing H, Nakanishi H.
    • Journal Title

      J. Neuroinflamm.

      Volume: 16 Pages: 173-173

    • DOI

      10.1186/s12974-019-1562-9.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pterostilbene, an active component of the dragon's blood extract, acts as an antidepressant in adult rats.2019

    • Author(s)
      Yang L, Ran Y, Quan Z, Wang R, Yang Q, Jia Q, Zhang H, Li Y, Peng Y, Liang J, Wang H, Nakanishi H, Deng Y, Qing H.
    • Journal Title

      Psychopharmacology (Berl)

      Volume: 236 Pages: 1323-1333

    • DOI

      10.1007/s00213-018-5138-7.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mutations of beta-amyloid precursor protein after the consequence of Alzheimer's disease pathogenesis.2019

    • Author(s)
      Li NM, Liu KF, Qiu YJ, Zhang HH, Nakanishi H, Qing H.
    • Journal Title

      Neural Regen Res.

      Volume: 14 Pages: 658-665

    • DOI

      10.4103/1673-5374.247469.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Microglial clearance of focal apoptotic synapses.2019

    • Author(s)
      Nonaka S, Nakanishi H.
    • Journal Title

      Neurosci. Lett.

      Volume: 707 Pages: 134317-134317

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2019.134317.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] アルツハイマー病治療のパラダイムシフト -歯周病とミクログリアの不都合な関係-2020

    • Author(s)
      中西 博
    • Organizer
      第142回日本薬学会中国四国支部例会
    • Invited
  • [Presentation] Involvement of endosomal signaling in gingipain-induced migration, inflammation response and phagocytosis in microglia after activation of PAR2、2019

    • Author(s)
      Nonaka S, Iseki A, Amano A, Nakanishi Y, Ni J, Wu Z, Nakanishi H.
    • Organizer
      XIV European meeting on glial cells in health and disease (GLIA 2019)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] An impaired intrinsic microglial clock system induces neuroinflammatory alterations in the early stage of amyloid precursor protein knock-in mouse brain2019

    • Author(s)
      Junjun Ni、中西 博 、武 洲
    • Organizer
      第72回日本薬理学会西南部会
  • [Presentation] Secreted gingipains from Porphyromonas gingivalis induce microglia migration through endosomal signaling by protease-activated receptor 22019

    • Author(s)
      Nonaka S, Nakanishi H.
    • Organizer
      第24回グリア研究会
  • [Presentation] Cathepsin H deficiency suppresses hypoxic-ischemia-induced hippocampal atrophy in mice through reduced secretion of IFN-beta from microglia2019

    • Author(s)
      Ni J, Wu Z, Nakanishi H,
    • Organizer
      第24回グリア研究会
  • [Book] 脳の半分を占める グリア細胞:歯周病菌とミクログリアの不都合な関係 -アルツハイマー病治療のパラダイムシフト-2019

    • Author(s)
      中西 博、野中さおり
    • Total Pages
      73-79
    • Publisher
      実験医学増刊号
    • ISBN
      978-4-7581-0382-4

URL: 

Published: 2021-01-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi