2020 Fiscal Year Annual Research Report
Cell death by chemicals and possible involvement of regulated necrosis
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18K19670
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
秋 利彦 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (60304474)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | ネクローシス / パイロトーシス / フェロトーシス / 化学物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
計画最終年度の本年度はアセトアミノフェン、四塩化炭素による細胞死の様式の解析を引き続き行った。アセトアミノフェンによる肝細胞死はカスパーゼ3の活性化によるガスダーミンEの切断が主原因のパイロトーシス であり、実際にガスダーミンEをRNA干渉法によりノックダウンすると細胞膜バルーニングおよび細胞死が顕著に抑制されることが判明した。加えて、我々が過去にアポトーシスであることを示したブタノールによるラット心筋由来H9c2細胞死における、アポトーシスに引き続いて起きる2次ネクローシスの様式についても解析を行った。ブタノールの濃度を100, 150, 200mMと上昇させる、また曝露時間を1, ３, 6時間と増加させると、カスパーゼ3の活性化によるガスダーミンEの切断が観察されるようになり、カスパーゼ3-ガスダーミンE経路によるパイロトーシスが2次ネクローシスとして発生していることがわかった。その際に炎症性サイトカインの一種であるTNFの遺伝子発現上昇も見られ、炎症を起こさない細胞死と言われているアポトーシスから炎症促進性の細胞死であるパイロトーシスへ変化していることが判明した。また、パラコートによるフェロトーシスの可能性を探るために事前文献調査を行い、英文総説としてまとめた。更に、前年度前々年度に確立したマウスマクロファージ様細胞RAW264.7細胞を大腸菌の菌体成分であるリポポリサッカリド(LPS)で刺激することでパイロトーシスを誘導する実験系において、培地中のグルコース濃度がパイロトーシスの遂行に大きく影響を与えていることがわかった。
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