Development of innovative evaluation method using human iPS cells for brain dysfunction caused by marine arsenic compounds

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K19708
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 高田 礼子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (30321897)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 人見 敏明 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90405275) ; 曹 洋 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (70793751)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: ヒ素中毒 / 無機ヒ素 / メチル化ヒ素化合物 / 血液脳関門 / 脳機能障害 / 化学構造 / 化学価数

Outline of Annual Research Achievements

ヒ素暴露による脳機能障害は、1960年に発生した森永ヒ素ミルク事件において、乳児亜急性ヒ素患者の一部に認められ、60年経過後も後遺症が残った。近年、バングラデシュや中国、メキシコなど慢性ヒ素中毒発生地域において脳機能障害や認知機能への影響が確認された（WHO、2016）。これらの急性と慢性ヒ素中毒の原因は主に無機ヒ素５価（iAs(V)）であり、これに無機ヒ素３価（iAs(III)）も原因となった。一方、経済的先進国では、環境整備や管理の充実により慢性ヒ素中毒の発生は希であるが、海産物中のarsenosugarsやarsenolipidsのほか、米や米加工品からの無機ヒ素摂取が明確に確認され、WHO/FAOは生活習慣病の原因や増悪因子である食事からの無機ヒ素摂取軽減のための法的規制を目指している。このような背景から、妊婦・乳幼児への無機ヒ素暴露による脳機能障害や認知機能への影響も強く危惧されている。
有害物質や医薬品の暴露・摂取からの脳機能への影響評価において、げっ歯動物を用いた実験に替わるin vitro実験は、ヒトへの外挿の可能性が低いと推測され、研究の実施には課題が山積している。
本研究では、ラットの初代培養細胞を用いた血液脳関門（blood-brain barrier: BBB）機能を有する試験システムを用いた。検証したヒ素はiAs(III)やiAs(V)とその代謝物（モノメチル化ヒ素化合物；MMA(III), MMA(V))である。本研究の特徴は、BBB機能の成熟期と未成熟期にそれぞれ暴露し、BBB機能・構造への影響を検討したことである。その結果、無機ヒ素やMMAは化学形態と化学価数の違いによりBBB機能・構造への影響に違いが生じ、そして成熟期に比較して未成熟期での影響が懸念される結果が示唆され、当該分野の研究推進への技術と知見を集積したと考える。