2018 Fiscal Year Research-status Report
バイオウルトラサウンド薬学：マイクロダイアフラム開発から覚醒脳への応用展開
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18K19794
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
舘野 高 北海道大学, 情報科学研究科, 教授 (00314401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 修一 地方独立行政法人大阪産業技術研究所, 和泉センター, 主幹研究員 (70359420)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | 機械的振動 / 脳刺激法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では，非侵襲的に中枢神経系を刺激して，中枢系や末梢系に神経信号を正確に送信する新技術の開発を目指している．その実現に向け，ミリサイズの脳領域に対して，超音波（ウルトラサウンド）の機械的な振動を用い，低侵襲的に神経活動を誘起する方法をデバイスレベルから開発することを目的としている．さらに，電気生理学的実験や光学的な計測によって，試作デバイスと装置の性能をモデル動物の脳刺激で実験的に評価する．最終的に，ヒトに医療応用するために，空間高分解能の特性をもつ中枢神経系の低侵襲性の刺激システムを構築する基盤技術を確立することを目的としている．研究課題全体では，その実現に向けて，次の４つの小課題を実施する．【課題１】微細加工技術を用いて脳深部刺激用の超音波微小ダイアフラムをデバイスレベルから開発する．【課題2】脳切片などの生体組織を用いて超音波振動に誘起される神経細胞活動の機序を細胞レベルで解明する．【課題3】経頭蓋用の超音波多配列トランスデューサとその駆動システムを独自に開発する．【課題４】齧歯類モデル動物を用いて，機械的な振動刺激における神経活動誘起の機序を解明する．本年度は，本研究課題の実施期間の初年度に当たるために，本格的に各研究課題に取り組む前に，主に，デバイスの初期設計，および，その数値シミュレーションによる材料や構造の適切な条件を算出した．また，各実験系を構築し，その実験系を用いて，本格的な実験に取り組む前に，予備的な実験を実施した．そして，それらの実験に関する結果を報告した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では，超音波領域の周波数による機械的振動を用いて，中枢系の神経活動を誘発する刺激システムを開発し，その神経活動の誘発機序を細胞レベルで明らかにすることを研究目的としている．本年度は，研究期間の初年度に当たるために，主に装置の設計と開発に関する材料や構造の諸条件について，次の３つ課題を中心に実施した．
【課題①：脳刺激用の微小ダイアフラム製作に向けた数値計算】超音波領域の周波数で神経細胞活動を誘起するマイクロサイズのダイアフラムからなる単一トランスデューサを製作するために，微小電気機械システム（MEMS）数値計算ソフトウェアを用いて，振動板と共振周波数の関係を算出した．その結果，数メガヘルツの共振周波数をもつ振動板を作成するための構造や材料の積層法に関する諸条件を得ることができた．
【課題②：経頭蓋用の超音波トランスデューサの複数配列の設計】単一トランスデューサの刺激パワーは非常に小さいことが予想される．強力集束超音波の生成を目的とし，複数個のマイクロサイズのトランスデューサを配列化した経頭蓋用の刺激システムの設計案について音圧強度を推定した．その結果，脳神経活動を誘発するトランスデューサ配列とその構造に関する数値結果を得ることができた．
【課題③：超音波振動に誘起される神経細胞活動の機序解明に向けた実験系の構築】超音波による細胞レベルでの神経活動の誘発機序については，複数の作業仮説は存在するものの，未解明といってよい．このため，脳組織切片を用いた細胞レベルの生理学的実験により，ダイアフラムの機械的振動が細胞膜イオンチャネルをどの様に活性化するかを生理学的に解明する必要がある．このため，超音波振動子と脳組織切片活動を計測する多電極配列基板の測定系を組み合わせた実験系を構築した．これにより，来年度に向けて本格的な実験を行う基盤が構築された．
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| Strategy for Future Research Activity |
研究期間の2年目となる次年度は，本年度の数値計算による最適な諸条件の数値データを基に設計と試作を行い，トランスデューサ等のデバイスを完成させ，その物理特性を評価する．また，来年度の後半では，それらのデバイスをin vitro脳組織の生理学実験によって評価する．具体的には，下記の小課題を実施する．
[課題１：脳刺激用の超音波微小ダイアフラムのデバイス開発] 期間の前半では，昨年度の数値計算結果に基づき，シリコン(SOI)基板上に圧電材料(PVDFポリマー，もしくは，PZT)の円形薄膜構造を製作して齧歯類動物用音響センサを試作する．この音響センサは，既に製作済みであるヒト可聴域の音響センサから，超音波領域に共振周波数特性を拡張して試作する．次に，本課題では，入出力を逆転させることで，マイクロサイズの振動薄膜をトランスデューサとして応用する．その設計と試作を行い，物理的な特性を音響的および電気的に計測して，設計目標を達成しているかを評価する．
[課題２：超音波振動に誘起される神経細胞活動の機序解明] In vitro脳組織切片を対象にして，課題１で試作したデバイス先端を脳組織に接触させて，電圧を印加した後に超音波領域周波数で機械的に組織表面を振動させる．脳組織の誘発応答に関しては，多電極配列基板を用いた電気生理学的計測法を用いて神経活動を測定する．
[課題３：経頭蓋用の超音波多配列トランスデューサの開発] 経頭蓋刺激用にパワー強度の大きな集束超音波を得るため，マイクロ振動デバイスを複数個配列したトランスデューサを作製し，その物理的特性を評価する．特に，課題１で試作したマイクロ振動デバイスを平面状に複数個配置し，各ダイアフラム振動の制御システムを構築する．超音波が集束し易いように，各トランスデューサの配置を数値計算ソフトウェアで算出しておく．
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| Causes of Carryover |
本年度購入予定の装置が業者の不手際で実験目的の仕様に合わないことが判明し，仕様に合致するように再製作を依頼したため．実験目的仕様に合致する装置の完成を待って，来年度に購入する予定である．
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