2018 Fiscal Year Research-status Report
Inhibitory effects of supramolecular polyrotaxanes in inflammatory signaling and the application to the treatment of fulminant hepatitis
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18K19904
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田村 篤志 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (80631150)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | シクロデキストリン / ポリロタキサン / コレステロール / 炎症 / マクロファージ / 肝炎 / Toll-like receptor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、コレステロール前駆体や酸化体が炎症と関与することが報告するとの報告や、toll-like receptorを介した刺激の伝達にはコレステロールに富んだ脂質ラフトへの集積化が起こることなどから考えると、細胞内のコレステロールは炎症の制御に関連すると考えられる。本研究課題では細胞内のコレステロールに作用する細胞内分解性ポリロタキサンの抗炎症作用と肝炎治療への検討を行った。
平成30年度の研究で、予備的にリポ多糖（LPS）を腹腔内に投与することで肝炎モデルマウスを作成し、非標的化ポリロタキサンを用いて肝炎への影響を評価した。その結果、200 mg/kgの投与量でポリロタキサンを腹腔内投与したマウスでは、肝臓におけるTNF-αやIL-6等の炎症性サイトカイン発現が低下するとともに、肝障害のマーカーであるAST, ALTの血中濃度が大幅に減少した。また、LPS投与48時間後の生存率も大幅に改善することを確認した。以上の結果は、マクロファージに対するターゲティング能を付与していないポリロタキサンでも肝炎に対して有効に作用することを示唆している。
一方、マクロファージはマンノースレセプター（CD206）を高発現していることから、CD206を認識するマンノース修飾ポリロタキサン（Man-PRX）の合成も行った。Man-PRXはCD206を発現するマクロファージへの取り込み選択制が高い設計であることを明らかにしており、今後in vivoで肝臓組織中のマクロファージや、炎症によってリクルートされたマクロファージに対する取り込みを詳細に評価する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究を通じて、非標的化ポリロタキサンでもLPS誘導性肝炎モデルマウスでの抗炎症作用、ならびに生存期間の延長が起こることを確認しており、当初の予想に反してポリロタキサンの効果が高いことが予想された。想定外の結果が得られたことから、当初予定したいた実験内容とは異なる部分もあるものの、ポリロタキサンによる肝炎治療という観点でみると、当初の計画以上に研究が進んでいると評価することができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度の研究により、非標的化ポリロタキサンでもLPS誘導性肝炎モデルマウスでの抗炎症作用、ならびに生存期間の延長が起こることを確認した。次年度以降は、非標的化ポリロタキサンの体内動態、リンパ球等への取り込みについて投与量の影響を評価するとともに、マクロファージを標的としたポリロタキサンについても同様の評価を行い、ポリロタキサン取り込み量と治療効果の相関性を検証する。
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| Causes of Carryover |
当初の実験計画ではポリロタキサンの抗炎症作用のメカニズム解明を目的にin vitroでの分子生物学的評価を進める計画であったが、in vivoで予想外の良好な結果が得られた。そのため、研究実施計画を変更してin vitroの実験については次年度に行うこととしたため、平成30年度予算に次年度使用額が生じた。
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