Analysis of central thermoregulatory system using mice with estrus stage-depending infectious hypothermia

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18KK0190
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松脇 貴志 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (20447361)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤田 直己 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任助教 (10554488) ; 藤澤 彩乃 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任助教 (10624885)
• Project Period (FY): 2018-10-09 – 2022-03-31
• Keywords: 低体温 / PGE2 / インターフェロンガンマ

Outline of Annual Research Achievements

哺乳類の体温は生体の恒常性維持にとって最も重要な因子の一つであり、中枢神経系によって一定範囲の温度に保たれている。視床下部視索前野は発熱中枢として知られ、プロスタグランジンE2（PGE2）がこの部位に働くことで、体温の上昇が引き起こされる。一方で体温低下の機構は依然として不明な点が多い。我々は過去に、野生型マウスに体温上昇を引き起こす量の細菌毒素をPGE2合成酵素（mPGES-1）欠損（KO）マウスに投与すると、発情前期の雌特異的に体温が逆に一過性の低下を呈することを見出した。そこで我々は脳内には発熱中枢だけではなく体温低下中枢が存在するという仮説を得て、本研究ではスウェーデンリンショーピン大学のBlomqvist博士らと協力してこの制御機構の解明を目指している。
本研究課題ではこれまで、低体温個体の視床下部を用いた網羅的解析の結果から低体温発症にインターフェロンγ（IFNγ）シグナリングが強く関与することを予想し、IFNγ受容体の全身性および組織／細胞特異的なKOマウスを松脇班とBlomqvist班それぞれで実験に用いて感染刺激負荷時の体温変化測定を行った。2020年度はCOVID-19の流行を受けBlomqvist班での研究活動が困難となったため、主に日本での研究を進めた。全身性KOマウスでは野生型と比較して重篤な発熱を呈する傾向があった。一方で、野生型マウスへのIFNγの投与は強い体温低下を引き起こした。
我々はさらに、性周期判別やホルモン動態観察が容易なラットでの遺伝子欠損動物を作出した。mPGES-1に加えて末梢組織での発熱で重要な役割を担うUCP-1にも着目し、それぞれを欠損するKOラットの確立に成功した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID-19の世界的流行により、特にスウェーデン側での実験が大きく制限されたため。

Strategy for Future Research Activity

リンショーピン大学での研究活動はすでに再開しているため、今年度は当初予定していた組織／細胞特異的なKOマウスの作出とこれらを使った実験的感染状態での体温変化測定を行う。
日本では、新たに作出したmPGES-1 KOラット、UCP-1 KOラットを用いて体温低下中枢の組織学的同定と末梢組織における体温上昇／低下機構の詳細な解明を目指す。

Causes of Carryover

COVID-19の世界的流行により、特にスウェーデン側での実験規模が大幅に縮小された。このためリンショーピン大学で行う予定だった実験を延期せざるを得ず、本研究課題の期間も一年延長することとした。