2018 Fiscal Year Research-status Report
Ethnicity-oriented genomic analysis of pathogenesis underlysing sudden cardiac death of unknown cause
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18KK0245
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
石川 泰輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60708692)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2021-03-31
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| Keywords | ブルガダ症候群 / 単一塩基多型 / ゲノムワイド関連解析 / 心臓突然死 / 生存曲線 / 多因子疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ブルガダ症候群(BrS)は心電図ST上昇を特徴とし東アジアの中壮年男性に好発する遺伝性不整脈であり、一部の症例は夜間突然死をきたす。致死性不整脈の遺伝的リスクは不明で、発症前に突然死のハイリスク患者を特定する有効な手段はない。BrSの遺伝的なリスクに関する研究は白人をベースとしたゲノムワイド関連解析(GWAS)があるが、日本人を含めたアジア人の解析の報告はない。
本研究ではまず日本人BrS 746人と健常コントロール1,146人でGWASを行った。その結果、白人のBrS GWASと同様、SCN10A, SCN5A, HEY2に統計学的に有意なSNPを同定した。さらにconditional analysisを行ったところ、染色体3のEXOG近傍, 染色体15のIGF1R近傍に新たな独立したSNPを同定した。これらの5つのSNPはフランス人(BrS 1,058人、コントロール6,346人）、台湾人（BrS166人、コントロール15,981人）でも確認された。次に致死性不整脈の遺伝的リスクSNPを解明するために日本人BrSのうち致死性不整脈発症例214人と無症候例325人で再解析したところ、統計学的有意差レベルには達しないが、有望な4つのSNPを同定した。この4つのSNPについて日本人BrS 746人でKaplan-Meier生存解析を行ったところ、染色体2, 3, 5, 7のSNPは有意に早期に致死性不整脈発症をもたらすことが判明した。フランス人BrS 1,058人ではこの結果は再現できなかった。台湾人BrS 166人では有意差はなかったが、サンプルサイズが小さいためパワーが複素している可能性が考えられた。白人よりも予後が悪いアジア人BrSの遺伝的リスクを解明するためにタイ人BrS 166人を加え、台湾・タイによるアジア人メタ解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
BrSの心電図異常に関連する5個のSNPを日本人BrSコホートで同定し、フランス・台湾人でも同様の結果を確認した。BrSの致死性不整脈発症に関連する新規SNPを日本人BrSコホートで同定し、そのうち4個がKaplan-Meier生存解析で突然死と関連することが明らかになった。しかしこのSNPはフランス人では確認できず、日本人またはアジア人特異的な遺伝的リスクであることを示した。現在、これらの9個のSNPに関して、台湾人・タイ人でメタ解析し、さらにヨーロッパ人も人数を増やして最終的な確認作業を行い、突然死の遺伝的リスクの定量化を本年度中に完了することを目指している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で明らかになるBrS心電図異常に関連する5SNPには人種差はないが、致死性不整脈に関連する4SNPは日本人特異的またはアジア人特異的である可能性が高い。遺伝的リスクが同定されれば、そのリスクを定量化し層別化するための遺伝的リスクスコアを策定する。
また、致死性不整脈の最大のリスクSNPのもたらす機能を解析するために、健常人iPSにCRISPR/Cas9法を用いてそのSNPを導入し、心筋細胞に誘導し、BrSの主たる病態生理のであるNaチャネル機能を健常iPS心筋細胞と比較する。またSNPのもたらす心筋細胞内のmRNAの発現プロファイルをDNAマイクロアレイで解析し、SNPのターゲットとなる遺伝子を同定する。
さらに、突然死関連ゲノム領域を同定するために、致死性不整脈の既往のあるBrS患者のうち、上記のSNPがホモのキャリアを選び、全ゲノムシークエンスまたはSNP周辺100 Kbのターゲットリシークエンスを行う。
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| Causes of Carryover |
2018年12月18日～21日、フランスのナント市のINSERMいおいて、研究協力者のSchott (INSERM)、Bezzina(オランダAMC)のグループらと本研究に関するグループ会議をおこない今後の研究の具体的な進め方について話し合うとともに、遺伝性不整脈に関するシンポジウムを行った。この一週間の会議に要する旅費・滞在費は、当初本研究費に計上していたが、全額INSERMの研究費から支出されたため、次年度使用額が生じた。これらの研究費は、本研究の次の目的である「突然死関連ゲノム領域の解析」をするための網羅的シークエンスを行うための消耗品費またはこれを外注で行うための委託費に用いる。
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[Presentation] 不整脈症候群で心臓が構造的に正常な患者における心筋症の原因遺伝子変異の特定2018
Author(s)
八木原伸江, 渡部裕, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 大野聖子, 長谷川奏恵, 相庭武司, 田中敏博, 角田達彦, 重水大智, 南野徹
Organizer
第82回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] CALM2関連性QT延長症候群iPSCモデルにおいて、l-cis-diltiazemは遅延したL型calciumチャネルの不活性化をさらに強める2018
Author(s)
横井文香, 牧山武, 山本雄大, 張田健志, Yimin Wuriyanghai, 早野護, 西内英, 糀谷泰彦, 廣瀬紗也子, 高景山, 大野聖子, 豊田太, 吉田善紀, 蒔田直昌, 堀江稔, 木村剛
Organizer
第82回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] Torsadogenic Action Of Late Na+ Current In Experimental Electrical Storm2018
Author(s)
Yamazaki M., Tsuji Y. , Niwa R., Tomii N., Arafune T., Honjo H., Dobrev D., Nattel S., Kodama I., Sakuma I., Makita N.
Organizer
The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Single Cell Electrophysiological Analysis of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Voltage Imaging System2018
Author(s)
Yamamoto Y., Makiyama T, Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J, Kashiwa A., Kimura T., Ishikawa T., Motomura H., Makita N, Ohno S., Chonabayashi K., Yoshida Y., Suda K., Horie M
Organizer
The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] The inactivation of L-type Ca2+ Channel was impaired in Human iPS Cell Model of Long-QT Syndrome with CALM2-D134H Mutation.2018
Author(s)
Yamamoto Y., Makiyama T., Harita T., Hayano M., Nishiuchi S., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Yokoi F., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
Organizer
第82回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] Mechanisms of Electrical Storm Associated With QT Prolongation: Successful Mapping of Torsades de Pointes in Rabbits2018
Author(s)
Tsuji Y., Yamazaki M., Niwa R., Tomii N., Arafune T., Honjo H., Dobrev D., Nattel S., Kodama I., Sakuma I., Makita N
Organizer
American Heart Association Annual Scientific Sessions 2018
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] HCN4 Polymorphisms and Tachycardia Induced Cardiomyopathy2018
Author(s)
Nakano Y., Ochi H., Onohara Y., Sairaku A., Tokuyama T., Motoda C., Matsumura H., Tomomori S., Amioka M., Hironobe N., Ohkubo Y., Okamura S., Makita N., Yoshida Y., Chayama K., Kihara Y.
Organizer
The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
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[Presentation] Clinical Manifestations and Long-term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers from the Japanese Multicenter Registry2018
Author(s)
Nakajima K., Aiba T., Makiyama T., Nishiuchi S., Ohno S., Doi T., Shizuta S., Onoue K., Yagihara N., Ishikawa T., Watanabe I., Oginosawa Y., Nogami A., Aonuma K., Saitoh Y., Kimura T., Makita N., Shimizu W., Horie M., Kusano K.
Organizer
The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
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[Presentation] Mutation Hot-spot-based Risk Stratification In Long QT Syndrome Type 1: Data From A Nationwide Japanese LQT Registry2018
Author(s)
Kashiwa A., Aiba T., Makimoto H., Yamagata K. , Keiko S. , Yagihara N., Watanabe H. , Ohno S., Hayashi K. , Sumitomo N., Yoshinaga M. , Morita H., Miyamoto Y. , Makita N. , Horie M., Yasuda S., Kusano K., Shimizu W. , The_Japanese_LQTS_registry_investigators.
Organizer
The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Rare Coding Variants in Genes Other Than SCN5A Are Minimal Genetic Burden on the Prognosis of Brugada Syndrome2018
Author(s)
Ishikawa T., Mishima H., Ohno S., T. Aiba, Nakano Y., Aizawa Y., Nakajima T., Hayashi K., Murakoshi N., Yagihara N., Kimoto H., Makiyama T., Watanabe H., Morita H., Yoshiura K., Nogami A., Shimizu W., Horie M., Tanaka T., Makita N.
Organizer
The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
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