2019 Fiscal Year Research-status Report
Ethnicity-oriented genomic analysis of pathogenesis underlysing sudden cardiac death of unknown cause
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18KK0245
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
石川 泰輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60708692)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2021-03-31
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| Keywords | ブルガダ症候群 / 一塩基多型 / ゲノムワイド関連解析 / 心臓突然死 / 生存曲線 / 多因子疾患 / 多遺伝子リスクスコア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ブルガダ症候群(BrS)は心電図ST上昇を特徴とし東アジアの中壮年男性に好発する遺伝性不整脈であり、一部の症例は夜間突然死をきたす。致死性不整脈の遺伝的リスクは不明で、発症前に突然死のハイリスク患者を特定する有効な手段はない。BrSの遺伝的なリスクに関する研究は白人をベースとしたゲノムワイド関連解析(GWAS)があるが、日本人を含めたアジア人の解析の報告はない。
本研究ではまず日本人BrS 876人と健常コントロール1,146人でGWASを行った。その結果、2013年の白人BrS GWASと同じSCN10A, SCN5A, HEY2に統計学的に有意なSNPを認めた。さらにconditional analysisを行ったところ、染色体3のEXOG近傍, 染色体15のIGF1R近傍に新たな独立したSNPを同定した。これらの5つのうちIGF1Rを除く4つのSNPが欧州人(BrS 2,820人、コントロール17,548人）、台湾人（BrS190人、コントロール15,981人）でも確認された。
次に致死性不整脈の遺伝的リスクSNPを解明するために日本人BrSのうち致死性不整脈発症例214人と無症候例325人でGWASを再解析したところ、4つの有望なSNPを同定した。この4つのSNPについて日本人BrS 876人でKaplan-Meier生存解析をおこなったところ、いずれも有意に早期に致死性不整脈発症をもたらすことが判明した。欧州人BrS 2,820人では染色体5のSNPのみ致死性不整脈発症のリスクとして再現されたが、台湾人190人・タイ人BrS 154人はサンプルサイズが小さく再現できなかった。現在日本人の別のBrSコホートを集積中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
BrSの心電図異常に関連する5個のSNPを日本人BrSコホートで同定した。昨年度よりコホートを拡大し、欧州人・台湾人でも同様の結果を確認した。BrSの致死性不整脈発症に関連する新規SNPを日本人BrSコホートで同定し、そのうち4個がKaplan-Meier生存解析で突然死と関連することが明らかになり、そのうち1つが欧州人BrSでも確認された。
また2019年10月のAsian Pacific Heart Rhythm Society（タイ、バンコク市）終了後、オランダ・フランス・台湾・タイの共同研究者が介してBrSと早期再分極症候群に関するシンポジウムを開催し、本研究のこれまでの結果を再確認するとともに、今後の予定を討議した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに同定したBrS型心電図に関連するSNPと致死性不整脈に関連する4つのSNPに関して、日本人・欧州人・台湾人・タイ人のコホートを用いて、突然死の遺伝的リスクの定量化(polygenic risk score)を検討している。2020年3月に京都で開催される予定の日本循環器学会に合わせて共同研究者との合同会議を予定していたが、新型コロナウイルス蔓延によって学会と合同会議は中止となった。今後は定期的にテレビ会話で緊密な連携を継続し、欧州のGWASと合わせて本年度中に論文提出の予定である。
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| Causes of Carryover |
2020年3月に京都で予定していた共同研究者との合同会議において、台湾のGWASデータをさらに詳しくするために、台湾人研究者を招聘する予定だった。新形コロナウィスル蔓延によってこの合同会議は中止となり、招聘旅費・滞在費・会議費用・データ解析費用を拠出できなくなった。これらの研究費はR2年度に行う「突然死関連ゲノム領域の解析」を行うための全ゲノムシークエンスの消耗品費およびこれを外注するための委託費に充てる。
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[Journal Article] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway2020
Author(s)
Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 15
Pages: e0227393
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Desmin‐related myopathy characterized by non‐compaction cardiomyopathy, cardiac conduction defect, and coronary artery dissection2020
Author(s)
Tamiya R., Saito Y., Fukamachi D., Nagashima K., Aizawa Y., Ohkubo K., Hatta T., Sezai A., Tanaka M., Ishikawa T., Makita N., Sumitomo N., Okumura Y.
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Journal Title
ESC Heart Failure
Volume: -
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome2020
Author(s)
Shimizu A., Zankov D. P., Sato A., Komeno M., Toyoda F., Yamazaki S., Makita T, Noda T., Ikawa M., Asano Y., Miyashita Y., Takashima S., Morita H., Ishikawa T., Makita N., Hitosugi M., Matsuura H., Ohno S., Horie M., Ogita H.
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Journal Title
The FASEB Journal
Volume: 5
Pages: 6399-6417
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Possible mitochondrial dysfunction in a patient with deafness, dystonia, and cerebral hypomyelination (DDCH) due to BCAP31 Mutation2020
Author(s)
Shimizu K., Oba D., Nambu R., Tanaka M., Oguma E., Murayama K., Ohtake A., Yoshiura K. I., Ohashi H
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Journal Title
Molecular Genetics & Genomic Medicine
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nonsense mutation in CFAP43 causes normal-pressure hydrocephalus with ciliary abnormalities2019
Author(s)
Morimoto Y., Yoshida S., Kinoshita A., Satoh C., Mishima H., Yamaguchi N., Matsuda K., Sakaguchi M., Tanaka T., Komohara Y., Imamura A., Ozawa H., Nakashima M., Kurotaki N., Kishino T., Yoshiura K. I., Ono S.
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Journal Title
Neurology
Volume: 92
Pages: e2364～e2374
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia2019
Author(s)
Yamashita Y., Nishikawa A., Iwahashi Y., Fujimoto M., Sasaki I., Mishima H., Kinoshita A., Hemmi H., Kanazawa N., Ohshima K., Imadome K. I., Murata S. I., Yoshiura K. I., Kaisho T., Sonoki T., Tamura S.
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Journal Title
International of Hematology
Volume: 109
Pages: 744-750
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a variant associated with early-onset diabetes in the intron of the insulin gene with exome sequencing2019
Author(s)
Matsuno S., Furuta H., Kosaka K., Doi A., Yorifuji T., Fukuda T., Senmaru T., Uraki S., Matutani N., Furuta M., Mishima H., Iwakura H., Nishi M., Yoshiura K., Fukui M., Akamizu T.
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Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: 10
Pages: 947～950
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evaluation of Face2Gene using facial images of patients with congenital dysmorphic syndromes recruited in Japan2019
Author(s)
Mishima H., Suzuki H., Doi M., Miyazaki M., Watanabe S., Matsumoto T., Morifuji K., Moriuchi H., Yoshiura K. I., Kondoh T., Kosaki K.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 64
Pages: 789～794
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cystic biliary atresia with paucity of bile ducts and gene mutation in KDM6A: a case report2019
Author(s)
Masui D., Fukahori S., Mizuochi T., Watanabe Y., Fukui K., Ishii S., Saikusa N., Hashizume N., Higashidate N., Sakamoto S., Takato A., Yoshiura K. I., Tanaka Y., Yagi M.
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Journal Title
Surgical Case Reports
Volume: 5
Pages: 132
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TERT mRNA Expression as a Novel Prognostic Marker in Papillary Thyroid Carcinomas2019
Author(s)
Tanaka A., Matsuse M., Saenko V., Nakao T., Yamanouchi K., Sakimura C., Yano H., Nishihara E., Hirokawa M., Suzuki K., Miyauchi A., Eguchi S., Yoshiura K. I., Yamashita S., Nagayasu T., Mitsutake N.
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Journal Title
Thyroid
Volume: 29
Pages: 1105～1114
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki2019
Author(s)
Taguchi M., Mishima H., Shiozawa Y., Hayashida C., Kinoshita A., Nannya Y., Makishima H., Horai M., Matsuo M., Sato S., Itonaga H., Kato T., Taniguchi H., Imanishi D., Imaizumi Y., Hata T., Takenaka M., Moriuchi Y., Shiraishi Y., Miyano S., Ogawa S., Yoshiura K. I., Miyazaki Y.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 105
Pages: 358～365
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Single Cell Electrophysiological Analysis of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Potential Imaging System2019
Author(s)
Yamamoto Y., Makiyama T., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
Organizer
第66回日本不整脈心電学会
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[Presentation] Modeling Overlap Syndrome of Long QT and Brugada Syndrome Associated with Induced Pluripotent Stem Cells2019
Author(s)
Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Wuriyanghai Y., Yamamoto Y., Jungshan G., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Toyoda F., Sato S., Horie M., Makita N., Kimura T.
Organizer
The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] Modeling Overlapping Phenotypes of Long-QT and Brugada Syndrome with CACNA1C-E1115K that Alters Ion Selectivity of the Cardiac L-Type Calcium Channel Using Induced Pluripotent Stem Cells2019
Author(s)
Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
Organizer
第66回日本不整脈心電学会
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[Presentation] Cardiac Emerinopathy, Novel Nonsyndromic Xlinked Left Ventricular Noncompaction Associated With Progressive Atrial Conduction Disturbance2019
Author(s)
Ishikawa T., Barc J., Mishima H., Hirono K., Terada S., Kowase S., Sato T., Mukai Y., Yui Y., Ohkubo K., Kimoto H., Hata Y., Aiba T., Ohno S., Chishaki A., Shimizu W., Horie M., Ichida F., Nogami A., Yoshiura K., Schott JJ., Makita N.
Organizer
The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] 患者由来iPS 細胞モデルを用いたCav 1.2イオン選択性を障害するCACNA1C-E1115K変異がQT 延長症候群、Brugada 症候群を発症するメカニズムの解析2019
Author(s)
柏麻美, 牧山武, 糀谷泰, マウリッセン トーマス, ウリヤンハイ イミン, 山本雄大, ガオ ジンシャン, ファン ハイ, 今村知彦, 相澤卓範, 石川泰輔, 大野聖子, 豊田太, 佐藤誠一, 高橋一浩, ウォルツェン クヌート, 堀江稔, 蒔田直昌, 木村剛
Organizer
第97回日本生理学会大会
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[Presentation] 次世代シーケンス解析による特発性心室細動の遺伝背景の解明2019
Author(s)
謝颯琴, 高橋篤, 大野聖子, 鎌倉令, 石川泰輔, 植田初江, 斯波真理子, 南野直人, 林研至, 八木原伸江, 中野由紀子, 伊藤英樹, 宮本恵宏, 田中敏博, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 草野研吾, 安田聡, 相庭武司
Organizer
日本人類遺伝学会第64回大会
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[Presentation] 乳がん患者における血漿遊離DNA (cfDNA) 濃度と血漿循環腫瘍DNA (ctDNA) の解析2019
Author(s)
及川将弘, 瀬戸口優美香, 榎本康子, 久松和史, 濱田哲夫, 大坪竜太, 松本恵, 矢野洋, 永安武, 三嶋博之, 木下晃, 吉浦孝一郎
Organizer
第64回 日本人類遺伝学会
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