Ethnicity-oriented genomic analysis of pathogenesis underlysing sudden cardiac death of unknown cause

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18KK0245
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931) ; 石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (60708692)
• Project Period (FY): 2018-10-09 – 2022-03-31
• Keywords: ブルガダ症候群 / 一塩基多型 / ゲノムワイド関連解析 / 心臓突然死 / 生存曲線 / 多因子疾患 / 多遺伝子リスクスコア

Outline of Annual Research Achievements

ブルガダ症候群(BrS)は心電図ST上昇を特徴とし東アジアの中壮年男性に好発する遺伝性不整脈であり、一部の症例は夜間突然死をきたす。致死性不整脈の遺伝的リスクは不明で、発症前に突然死のハイリスク患者を特定する有効な手段はない。BrSの遺伝的なリスクに関する研究は白人をベースとしたゲノムワイド関連解析(GWAS)があるが、日本人を含めたアジア人の解析の報告はない。本研究ではまず日本人BrS 876人と健常コントロール1,146人でGWASを行った。その結果、2013年の白人BrS GWASと同じSCN10A, SCN5A, HEY2に統計学的に有意なSNPを認めた。さらにconditional analysisを行ったところ、染色体3のEXOG近傍, 染色体15のIGF1R近傍に新たな独立したSNPを同定した。これらの5つのうちIGF1Rを除く4つのSNPが欧州人(BrS 2,820人、コントロール17,548人）、台湾人（BrS190人、コントロール15,981人）でも確認された。次に致死性不整脈の遺伝的リスクSNPを解明するために日本人BrSのうち致死性不整脈発症例214人と無症候例325人でGWASを再解析したところ、4つの有望なSNPを同定した。この4つのSNPについて日本人BrS 876人でKaplan-Meier生存解析をおこなったところ、第5染色体のSNPが有意に早期に致死性不整脈発症をもたらすことが判明し、欧州人BrS 2,820人でも致死性不整脈発症のリスクとして再現された。現在日本人の別の200人のBrSコホートでレプリケーション研究を行っている。
COVID-19の感染拡大に伴い、フランス・オランダ・台湾・タイの共同研究者との直接の会合は開催できていない。しかしZoomによるweekly meetingで、共同研究の進捗状況を互いに把握している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

BrSの心電図異常に関連する5個のSNPを日本人BrSコホートで同定した。欧州人でも同様の結果を確認した。BrSの致死性不整脈発症に関連する新規SNPを日本人BrSコホートで同定し、そのうち1個が欧州人BrSでもKaplan-Meier生存解析で突然死と関連することが明らかになった。現在日本人の別の200人のBrSコホートでレプリケーション研究を行っており、結果がまとまり次第論文化する。

Strategy for Future Research Activity

最近2,820人の欧州BrSでGWASの新知見が得られたが、2013年に日本人との共同研究で同定した3つのSNP以外は、日本人GWASではヒットしない。すなわち、BrSには大きな人種特異性がある可能性が高く、特に致死性の高い日本人BrSで突然死関連のSNPを明らかにしたいと考えている。

Causes of Carryover

COVID-19感染拡大によって、予定していた国際共同研究会議や学会がすべてキャンセルになり旅費が執行できなかった。また物品についても出荷停止や納入の大幅な遅延によって物品費の執行も極端に低下した。

Research Products

• [Journal Article] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2021)
  • Author(s): Walsh R, Lahrouchi N, Ishikawa T, Makita N, Bezzina CR, et al.
  • Journal Title: Genetics in Medicine Volume: 23 Pages: 47～58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brothers with novel compound heterozygous mutations in COL27A1 causing dental and genital abnormalities (2021)
  • Author(s): Satoh C, Kondoh T, Shimizu H, Kinoshita A, Mishima H, Nishimura G, Miyazaki M, Okano K, Kumai Y, Yoshiura KI.
  • Journal Title: European Journal of Medical Genetics Volume: 64 Pages: 104125～104125
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A unique missense variant in the E1A-binding protein P400 gene is implicated in schizophrenia by whole-exome sequencing and mutant mouse models (2021)
  • Author(s): Morimoto Y, Ono S, Yoshida S, Mishima H, Kinoshita A, Tanaka T, Komohara Y, Kurotaki N, Kishino T, Okazaki Y, Ozawa H, Yoshiura KI, Imamura A.
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11 Pages: 132
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01258-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably With Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families (2020)
  • Author(s): Wijeyeratne Y. D, Ishikawa T, Makita, N, Aiba, T, Behr ER et al.
  • Journal Title: Circulation: Genomic and Precision Medicine Volume: 13 Pages: e002911
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.120.002911
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cardiac Emerinopathy:A Nonsyndromic Nuclear Envelopathy With Increased Risk of Thromboembolic Stroke Due to Progressive Atrial Standstill and Left Ventricular Noncompaction (2020)
  • Author(s): Ishikawa T, Mishima H, Barc J, Yoshiura KI, Schott JJ, Makita N et al.
  • Journal Title: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology Volume: 13 Pages: e008712
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.120.008712
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome (2020)
  • Author(s): Lahrouchi N, Ishikawa T, Makita N, Bezzina CR et al.
  • Journal Title: Circulation Volume: 142 Pages: 324～338
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045956
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of unfolded protein response markers in the pheochromocytoma with Waardenburg syndrome: a case report (2020)
  • Author(s): Morita S, Takeshima K, Ariyasu H, Furukawa Y, Kishimoto S, Tsuji T, Uraki S, Mishima H, Kinoshita A, Takahashi Y, Inaba H, Iwakura H, Furuta H, Nishi M, Doi A, Murata SI, Yoshiura KI, Akamizu T.
  • Journal Title: BMC Endocrine Disorders Volume: 20 Pages: 90
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00574-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of ezetimibe-effective hypercholesterolemia with a novel heterozygous variant in ABCG5 (2020)
  • Author(s): Nakano Y, Komiya C, Shimizu H, Mishima H, Shiba K, Tsujimoto K, Ikeda K, Kashimada K, Dateki S, Yoshiura KI, Ogawa Y, Yamada T.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 67 Pages: 1099～1105
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib (2020)
  • Author(s): Yamashita Y, Morita S, Hosoi H, Kobata H, Kishimoto S, Ishibashi T, Mishima H, Kinoshita A, Backes BJ, Yoshiura KI, Papa FR, Sonoki T, Tamura S.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 6314～6314
  • DOI: 10.3390/ijms21176314
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KN3014, a piperidine-containing small compound, inhibits auto-secretion of IL-1β from PBMCs in a patient with Muckle?Wells syndrome (2020)
  • Author(s): Kaneko N, Kurata M, Yamamoto T, Shigemura T, Agematsu K, Yamazaki T, Takeda H, Sawasaki T, Koga T, Kawakami A, Yachie A, Migita K, Yoshiura K-i, Urano T, Masumoto J.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Pages: 13562
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70513-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EEC-LM-ADULT syndrome caused by R319H mutation in TP63 with ectrodactyly, syndactyly, and teeth anomaly (2020)
  • Author(s): Otsuki Y, Ueda K, Nuri T, Satoh C, Maekawa R, Yoshiura KI.
  • Journal Title: Medicine Volume: 99 Pages: e22816～e22816
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000022816
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sphenoethmoidal meningoencephalocele with variable hypopituitarism: A case report and review of literature (2020)
  • Author(s): Morishima S, Maeda M, Itonaga T, Sato-Kawano N, Yoshiura KI, Ihara K.
  • Journal Title: Clinical Pediatric Endocrinology Volume: 29 Pages: 183～187
  • DOI: 10.1297/cpe.29.183
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study (2020)
  • Author(s): Koga T, Sato S, Mishima H, Migita K, Endo Y, Umeda M, Sumiyoshi R, Nonaka F, Fukui S, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Masumoto J, Agematsu K, Yachie A, Yoshiura KI, Eguchi K, Kawakami A.
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol Volume: 127 Pages: 35-41
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Genetic Risks of Sudden Death in Brugada Syndrome (2020)
  • Author(s): Makita N.
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cardiac Emerinopathy, Novel Non-syndromic X-linked Left Ventricular Noncompaction Associated with Progressive Atrial Conduction Disturbance (2020)
  • Author(s): Ishikawa T, Aiba T, Ohno S, Yoshiura K, Makita N et al.
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新しいゲノム解析技術－メチル化解析－ (2020)
  • Author(s): 吉浦 孝一郎
  • Organizer: 第44回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
• [Presentation] 成人期に診断に至ったCOL4A1変異関連疾患の1例 (2020)
  • Author(s): 中尾理沙，里 龍晴，林田 拓也，西口奈菜子，渡辺 聡，吉浦孝一郎，森内浩幸
  • Organizer: 第62回 日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] PatakaraPlus: The project for individuals with Down Syndrome to develop oral and physical training and evaluation (2020)
  • Author(s): Mishima H, Kitahara T, Yoshiura, KI, Komatsu T, Lee M, Kondoh T.
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [Remarks] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター 研究プロジェクト
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/omics/research/project02.html