2019 Fiscal Year Research-status Report
Identification of novel mechanisms of alcohol-related dementia
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18KK0258
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
照沼 美穂 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50615739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸川 咲吏 新潟大学, 研究推進機構, 特任助教 (50781358)
飯田 和泉 (渡辺和泉) 新潟大学, 医歯学系, 助教 (80751031)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2022-03-31
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| Keywords | アストロサイト / アルコール / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）は認知症患者の半数以上を占める疾患であり、超高齢社会を迎えた我が国の医療費や介護費増加の原因として社会問題となっている。ADのリスク要因であるアルコールの慢性的な過剰摂取やストレスは、肝機能を低下させて高アンモニア血症を引き起こし、脳の恒常性維持に重要な細胞であるアストロサイトの機能破綻をもたらす。アストロサイトは脳内で最も数の多い細胞であり、毒性のあるアンモニアとグルタミン酸からグルタミンを産生して細胞外に放出し、さらには興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の脳内濃度を調節することで神経細胞を過度の興奮状態から保護している重要な細胞である。申請者が高アンモニア血症を発症したマウスの脳を調べたところ、反応性アストロサイトの増加と、アストロサイト内において、ADの原因因子であるアミロイド前駆体（APP）やアミロイドβ（Aβ）の蓄積が見られた。このことから、研究代表者はアンモニアはADを発症する原因になると考え、この分子メカニズムを解明すべく研究を行うことにした。本年度はラットの胎児から調整した培養アストロサイトと肝機能障害マウスを用いて、アンモニアがアストロサイトにAD病態因子の発現と蓄積を促す機序の解明を行った。アストロサイト内でのAPPの蓄積部位を同定し、新規合成したAPPではなく、成熟した細胞膜に発現しているAPPがアストロサイト内に取り込まれて蓄積することを見出した。さらにAD発症の原因とされるAβの産生場所についても特定することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ラットの胎児から調整した培養アストロサイトにアンモニア刺激を加え、AD病態因子がどこに蓄積しているかを免疫染色や生化学的実験法にて明らかにすることができた。また、肝機能障害モデルマウスや一過性の高アンモニア血症マウスを用いて、培養細胞で見出した結果を再現することができた。このため概ね順調に研究が進行していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、アルコールとAD発症との関連性を解明すべく、初代培養アストロサイトをアルコール刺激した時のAD病態因子やグルタミン合成酵素(GS)の発現の変化や、アルコールを慢性的に摂取したマウスにおけるAD病態因子の発現量の定量などを行う予定である。また、アストロサイトのGS発現制御機構がまだ解明されていないことから、その解明を試みる。これらの研究により、新規のAD発症メカニズムの提唱を目指す。
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| Causes of Carryover |
研究機器を次年度はじめに購入するための資金として残したため。
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