2020 Fiscal Year Research-status Report
Identification of novel mechanisms of alcohol-related dementia
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18KK0258
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
照沼 美穂 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50615739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸川 咲吏 新潟大学, 研究推進機構, 特任助教 (50781358)
飯田 和泉 (渡辺和泉) 新潟大学, 医歯学系, 助教 (80751031)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アストロサイト / アンモニア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）のリスク要因としては、アルコールの慢性的な過剰摂取などの生活習慣の乱れによる高アンモニア血症が挙げられる。研究代表者がマウスに塩化アンモニウムを投与して急性高アンモニア血症を発症させたところ、投与後に運動量が著しく減少し、15分後に徐々に回復した。また投与後約１時間でアミロイド前駆タンパク質（APP）の上昇が認められた。高アンモニア血症が２４時間以上継続すると、APPやアミロイドβ（Aβ）のアストロサイトへの蓄積が観察できたほか、神経変性や神経細胞の減少も観察できた。現在これらのマウスの認知機能を解析している。
アストロサイトにおけるAβの蓄積機構をより詳細に検討するために、培養アストロサイトの細胞膜に発現するAPPのアンモニア刺激後の追跡試験を試みたところ、APPはある細胞内小器官に運搬され、そこでAβが産生されていることがわかった。このAβ産生機構はこれまでにアストロサイトで報告されてきたものとは異なるものであった。これらの研究と並行して、アストロサイトの重要な機能の一つであるアンモニアの代謝機能を担うグルタミン合成酵素がなぜ高アンモニア血症状態になると発現低下するかを明らかにすべく生化学的解析を行い、ある転写制御分子が重要であることを突き止めた。現在その発現調節機構を調べているところである。このように、初代培養アストロサイトとモデルマウスを用いて本年は研究を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アンモニアによるアストロサイトのアミロイドβ蓄積機構を明らかにすることができたほか、グルタミン合成酵素の発現調節機構の解明も順調に進んでいる。加えて高アンモニア血症マウスの行動解析も進んでいることから、概ね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
高アンモニア血症マウスの認知機能を調べるほか、神経細胞のスパインの形状などの形態学的解析や、脳スライス切片を用いた電気生理学的解析を行い、脳機能への影響を明らかにする。また、高アンモニア血症マウスのグルタミン酸代謝産物量の解析を行うことで、脳内のグルタミン酸代謝機構の異常の有無を調べる。申請者らは最近、グルタミン合成酵素の制御機構を解明しつつあることから、高アンモニア血症マウスを用いてその機序の認知機能障害への関与を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
共同研究者の元に渡航しての研究ができず、次年度に延期したため。
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[Journal Article] Drug-Induced Naive iPS Cells Exhibit Better Performance than Primed iPS Cells with Respect to the Ability to Differentiate into Pancreatic β-Cell Lineage.2020
Author(s)
Kiyokawa Y, Sato M, Noguchi H, Inada E, Iwase Y, Kubota N, Sawami T, Terunuma M, Maeda T, Hayasaki H, Saitoh I.
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Journal Title
Journal of Clinical Medicine
Volume: 9
Pages: 2838
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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