2021 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of novel mechanisms of alcohol-related dementia
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18KK0258
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
照沼 美穂 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50615739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸川 咲吏 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (50781358)
飯田 和泉 (渡辺和泉) 新潟大学, 医歯学系, 助教 (80751031)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2022-03-31
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| Keywords | アストロサイト / アンモニア / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性的なアルコール摂取は肝機能障害により高アンモニア血症を発症させ、脳の恒常性維持に重要な細胞であるアストロサイトの機能破綻をもたらすことが報告されている。アストロサイトは神経毒であるアンモニアと興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸からグルタミンを産生して細胞外に放出し、過剰になるとてんかん発作を誘発することでも知られるグルタミン酸の脳内での濃度を調節することで神経細胞を保護している重要な細胞である。
申請者が先行研究として高アンモニア血症を発症したマウスの脳を調べたところ、反応性アストロサイトの増加と、アルツハイマー病（AD）の原因因子であるアミロイド前駆体（APP）やアミロイドβ（Aβ）の増加が見られた。 APPやAβの蓄積がアストロサイトで顕著に観察されたことから、この分子メカニズムを解明すべく、ラットの胎児から調整した培養アストロサイトを用いて、Aβの産生と蓄積のメカニズムを検討した。その結果、アストロサイトの細胞膜に発現するAPPが、アストロサイトがアンモニア刺激を受けると内包化され、リソソームに移行せずに小胞体に輸送されることがわかった。さらに小胞体に発現する２種類の酵素によってAPPは切断され、Aβが産生されることもわかった。この時作られるAβは凝集性が高いものであり、アストロサイト外に排出されることなく、小胞体に蓄積されることも判明した。
これらの研究成果は、米国の科学雑誌Journal of Biological Chemistryに発表した。
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