Elucidation of the regulatory mechanisms of integrin expression by super-enhancer analysis

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18KK0440
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 南部 晶子 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特別研究員 (40572087)
• Project Period (FY): 2019 – 2022
• Keywords: インテグリン / エンハンサー / 白血病 / 脳腫瘍幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

悪性グリオーマは脳腫瘍の中でも最も化学療法が困難な、致死率の高い難治性疾患の一つである。本研究は、脳腫瘍治療のターゲット候補分子の探索を目的としている。申請者が見出した以前の知見から、悪性グリオーマ幹細胞 (GIC)の分化制御機構にintegrin aVあるいはintegrin aVの発現制御する分子が治療ターゲット候補となる可能性を示唆してきた。Integrinは多くの腫瘍で発現が認められ、腫瘍細胞の分化あるいは、浸潤、再発に大きく寄与することが知られているが、それにも関わらず、その発現制御機構は未だ明らかにされていない。本研究課題は、白血病分野において、integrinの発現制御機構の研究を行なうシンガポール大学Osato博士研究室との国際共同研究を通じて、integrinの発現制御機構を明らかにする試みである。
研究課題期間を通じて、白血病を惹起する分子としてintegrin a9が同定された。細胞実験および動物実験の結果から、白血病細胞においてintegrin a9の発現が増加すること、ヒト患者由来白血病細胞移植 (PDX) マウスモデルを用いた実験でintegrin a9が白血病発症に重要な分子であることを明らかにした。また、integrin a9の発現は、がん遺伝子であるMyc遺伝子上に形成されるエンハンサーを介して制御されていることを明らかにし、強力な活性を示すスーパーエンハンサーがintegrin a9の発現に関与することを示唆した。
最終年度では、これまでの研究結果を総括した。また、グリオーマがん幹細胞の分化誘導前後において変動するエンハンサー分子の探索を行い、グリオーマ幹細胞においてintegrin aVの発現にスーパーエンハンサーが関与するか検討を行った。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Cancer Science Institute(シンガポール) (2019)
  • Year and Date: 2019-04-01 – 2022-07-20
  • Country Name: SINGAPORE
  • Counterpart Institution: Cancer Science Institute
  • Co-investigator Overseas: Motomi Osato
  • Job Title: PI
• [Journal Article] Highly efficient RUNX1 enhancer eR1-mediated genetic engineering for fetal, child and adult jemaopoietic stem cells. (2023)
  • Author(s): Cai Ping Koh, Avinash G Bahirvani, Chelsia Q Wang, Tomomasa Yokomizo, Cherry E Ng, Linsen Du, Vinary Tergaonkar, Dominic C Voon, Hiroki Hosoi, Takashi Sonoki, Mok M Huang Michelle, Akiko Niibori-Nambu, Yi Zhang, Archibald S Perkins, Zakir Hossain, Daniel G Tenen, Yoshiaki Ito, Byrappa Venkatesh, Motomi Osato.
  • Journal Title: Gene Volume: 851 Pages: 218-231
  • DOI: 10.1016/j.gene.2022.147049
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone-marrow-targetable Green Tea Catechin-Based Miceller Nanocomplex for synergistic thrapy of Acute myeloid leukemia. (2022)
  • Author(s): Ki H Bae, Frits Lai, Jamie Mong, Akiko Niibori-Nambu, Kiat H Chan, Zhisheng Her, Motomi Osato, Min-Han Tan, Qingfeng Chen, Motoicihi Kurisawa.
  • Journal Title: Journal of Nanobiotechnology Volume: 20(1) Pages: 481
  • DOI: 10.1186/s12951-022-01683-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Trib1 promotes the developmement of acute myeloid leukemia in a Ts1Cje mouse model of Down syndrome. (2022)
  • Author(s): Seiko Yoshino, Miwa Tanaka, Yoshitake Sunami, Yukari Yamazaki, Mizuki Homme, Akiko Niibori-Nambu, Motomi Osato Takashi Minami, Keiichi Isihara, Takuro Nakamura.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 36 Pages: 558-561
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01384-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Super-silencers regulated by chromatin interactions control apoptotic genens. (2022)
  • Author(s): Ying Zhang, Kaijing Chen, Yichao Cai, Akiko Nambu, Yi Z See, Chaoyu Fu, Anandhkumar Raju, Manikandan Lakshmanan, Motomi Osato, Vinay Tergaonkar, Melissa J Fullwood.
  • Journal Title: BioRixv Volume: 1 Pages: 476559
  • DOI: 10.1101/2022.01.17.476559
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular mimicry of niche-interacting status by ITGA9 overexpression underlies the extramedullary maintenance of leukemia stem cells in AML. (2022)
  • Author(s): Bibek Dutta
  • Organizer: NCIS Annual Research Meeting 2022
  • Int'l Joint Research